Top > Search of Japanese Patents > MUTANT KRAS-RELATED SIGNAL INHIBITORY COMPOSITION

MUTANT KRAS-RELATED SIGNAL INHIBITORY COMPOSITION meetings

Patent code P170014623
File No. FU-254
Posted date Oct 17, 2017
Application number P2017-140139
Publication number P2019-019094A
Date of filing Jul 19, 2017
Date of publication of application Feb 7, 2019
Inventor
  • (In Japanese)白澤 専二
  • (In Japanese)角田 俊之
Applicant
  • Fukuoka University
Title MUTANT KRAS-RELATED SIGNAL INHIBITORY COMPOSITION meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a mutant KRAS-related signal inhibitor agent that inhibits effect on microenvironment controlled by a mutant KRAS, by three-dimensional floating cell cultivation.
SOLUTION: A mutant KRAS-related signal inhibitory composition contains one or more compound contained in compound groups [A]-[H] and [J]-[Q] represented by general formulae [I]-[XVI], described in Figures 3-16, as an active ingredient. There is also provided an anti-KRAS inhibitor agent screening method for selecting compound groups [A]-[H] and [J]-[Q] represented by general formulae [I]-[XVI] as an anti-KRAS inhibitor agent by three-dimensional floating cell cultivation.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

膵臓癌や肺がん、及びヒト結腸直腸がん(CRC)において KRAS 遺伝子変異および変異KRAS関連のシグナルの活性化は多くの癌に共通して認められる(非特許文献1、2)。 KRASは、成長因子、サイトカイン、ホルモンなどを含む細胞外シグナルに応答する分裂促進シグナル導入に関連している(非特許文献3)。KRASタンパクは、小さな GTPase であり、分子スイッチとして機能している(非特許文献4)。活性 GTP結合型と不活性 GDP 非結合型との間の KRAS 交換は GTPase 活性化タンパク (GAPs) とグアニンヌクレオチド交換因子 (GEFs) によって緊密に制御されている(非特許文献5)。KRAS の発がん性変異は、GAP 結合活性の妨げになるか、またはGTPase 活性を直接崩壊する点変異である(非特許文献6)。したがって、変異 KRAS (mtKRAS) は、恒常的に活性な GTP 結合型になり、さらに下流の増殖性ならびに抗アポトーシスシグナル伝達の活性化に繋がる。

これまで、本発明者らは、ヒトCRC HCT116 細胞と、HCT116 細胞由来でかつmtKRAS 遺伝子を特異的に欠失したHKe3 細胞とを比較して、腫瘍形成におけるmtKRAS の重要な役割を数多く報告してきた。(非特許文献7-11)。実際、HKe3 細胞はヌードマウスにおいて足場非依存的成長と腫瘍形成能を失っている一方で、親HCT116 細胞はこれら2つの性質を示している(非特許文献1)。

これまでの集中的な努力にもかかわらず、KRAS を標的として効果的な療法は未だ臨床レベルには至っていない。したがって、従来の2次元培養とは異なるKRAS を仲介したシグナル伝達分子を標的とした薬剤を同定するスクリーニングシステムを開発することが必要である。

これまでの研究で、本発明者らはマトリゲルを使用して三次元細胞培養を行ってきた。この三次元細胞培養は、in vivo 組織微小環境と非常に類似している。また、三次元でしか認められない現象は生体内での微小環境における変異KRASの役割を反映しており、三次元で変動する遺伝子は患者の予後予測因子であるばかりでなく、治療標的となり得ることが報告されている(非特許文献12)。さらに、三次元細胞培養システムは、腫瘍発生においてしばしば異常が認められる細胞-細胞間ならびに細胞-細胞外マトリックス間相互作用の重要性を直接調べることができる(非特許文献13、14)。

以前、本発明者らは、三次元マトリゲル細胞培養にて HKe3 細胞と HCT116 細胞を比較して、HKe3 細胞が不随的に発生する内腔のアポトーシスに伴う極性化内腔構造を形成するのに対して、 HCT116 細胞は、細胞極性化や内腔アポトーシスを伴わない構造を形成して(非特許文献12)、mtKRAS が内腔アポトーシスの抑制や細胞極性化の崩壊に関与していることを示した。さらに、HCT116 細胞では三次元細胞培養でホスホジエステラーゼ4B (PDE4B) 発現がHKe3 細胞に比べて増加する。Rolipram や resveratrol などのPDE4B インヒビターは、三次元マトリゲル細胞培養で HCT116 スフェロイドの内腔アポトーシスを惹起し(非特許文献15、16)、mtKRASを標的とした療法に対する薬剤となり得ることを示唆している。しかしながら、三次元マトリゲル細胞培養は、その複雑な手順からして薬剤スクリーニングシステムとしては適切ではない(非特許文献1)。

そこで、本発明者らは、鋭意研究の結果、野生型 KRAS(wtKRAS)または mtKRAS を発現するHKe3 由来細胞を樹立することによる三次元浮遊細胞培養法を用いることで、マトリゲルを使用しないで、変異KRAS が制御する微小環境への効果を阻害する薬剤を定量的に選別可能であることを見いだした(非特許文献1、7)。

この三次元浮遊細胞培養法は、HKe3-wtKRASおよびHKe3-mtKRASを使用し、丸底非接着性ディッシュに播種し、培養後、1ウエルに一つ形成された細胞隗の画像をIn cell analyzerで取得し、断面積を計測する(図1参照)。一次スクリーニングではHKe3-mt KRASを、二次スクリーニングでは、毒性の有無を正常クリプト様の構造をなすHKe3-wtKRASにて変化がないことを条件に取り込むことで、副作用のないヒット化合物の選別が可能である(図2参照)。

この三次元浮遊細胞培養では、マトリゲルがなくても細胞を凝集させれば細胞塊として生存可能であり、その作用は変異KRAS陽性細胞で強いのではないかというデータが得られたこと、またHKe3細胞塊における内腔のアポトーシスなど、マトリゲル培養と同様なフェノタイプを示すこと、発現アレイ解析でも実際変異KRAS特異的な間質成分を分泌している可能性があることなどから、変異KRASによる独自の癌微小環境制御機構能考えられ、癌微小環境の解析に最適なシステムであると考えられる(非特許文献7)。

さらに、この三次元浮遊細胞培養は、また正常組織形態に近いHKe3細胞を使用するので細胞塊が分散することを指標に毒性の有無のチェックも同時に可能である。さらに非接着性の丸底ディッシュを使用するため、細胞数を調整するだけで、様々な大きさの単一の細胞塊を形成させることが可能であり、シングルセル解析も可能である。またIn cell analyzerによるイメージ取得において、細胞塊が縮小するか、または分散するかを判定するプログラムを作成し、自動化することで三次元特異的な変異KRAS制御ドライバー分子のみを阻害する化合物の探索のハイスループット化も可能である(非特許文献7)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は変異KRAS関連シグナル阻害用組成物に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記一般式[I]~[XVI]でそれぞれ表される化合物群[A]~[H]および[J]~[Q]から選ばれる1種もしくはそれ以上を有効成分として含有する変異KRAS関連シグナル阻害用組成物。
(1) 一般式 [I] :
【化1】
 
(省略)
(式中、R1 は、水素原子、ヒドロキシ基またはC1-C4 アルキル基意味し、
R2 は、水素原子、ヒドロキシ基またはビピペリジニルカルボニルオキシ基を意味する)
で表されるピラノインドリノキノリンジオン誘導体[A];
(2) 一般式[II]:
【化2】
 
(省略)
(式中、R3 は、ヒドロキシ基、C1-C3アルキル基、C1-C2アルキルカルボニル基、ヒドロキシ-C1-C3アルキルカルボニル基またはN-(ヒドロキシ・テトラメチルピペリジニリデン)アミノ-C-メチルカルボンイミドイル基を意味し、
R4は、水素原子またはC1-C2アルコキシカルボニル基を意味し、
R5は、ヒドロキシ・アミノ-C1-C2アルキル置換トリデオキシ・ヘキソピラノシルオキシ基、ジメチル・トリメトキシ置換トリデオキシ・ヘキソピラノシルオキシ基、メチルオキソオキサノイルオキシ-メチル・ヒドロキシオキサニル置換ジメチルアミノ・メチルオキサノイルオキシ基またはジメチル・オキソ・オクタヒドロジピラノ-ジオキシニルオキシ置換(ジメチルアミノ)メチルオキサニルオキシ基を意味し、
R6は、水素原子またはヒドロキシ基をそれぞれ意味し、
R7は、水素原子またはヒドロキシ基をそれぞれ意味し、
R8は、水素原子または、R7と結合して、ジヒドロキシ・ジメチルアミノ・メチル・ジオキソオクタヒドロ-2H-エポキシオキシニル基を意味し、
R9は、ヒドロキシ基またはC1-C2アルコキシ基を意味する)
で表されるテトラセンジオン誘導体[B];
(3)一般式[III]:
【化3】
 
(省略)
(式中、R10a は、トリヒドロキシ・ヒドロキシC1-C2アルキルオキサニル基またはジメチルアミノ・ジメチル・ヒドロキシオキサニル基を意味し、
R10b は、水素原子またはヒドロキシ基を意味し、
R10cは、ヒドロキシ基またはジメチルアミノ・ヒドロキシ・メチルオキサニル基を意味し、
R11は、C1-C3アルキル基を意味し、
R12は、カルボキシル基または、R11と結合して、ジ(メチルオキシラニル)・オキソピラニル基を意味し、
R13はヒドロキシ基またはC1-C3アルキル基を意味する)
で表されるジオキソアントラセンカルボン酸誘導体[C];
(4)一般式[IV]:
【化4】
 
(省略)
(式中、R14a は、ヒドロキシ基またはオキソ基を意味し、
R14b は、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、ヒドロキシC1-C3 アルキル基またはカルボキシル基を意味し、
R15a は、水素原子、C1-C3 アルキル基、ヒドロキシC1-C3アルキル基またはカルバモイルオキシ・ジヒドロキシ・アミノ・ペンタノイルアミノ置換カルボキシメチル基を意味し、
R15b は、ヒドロキシ基またはアジド基を意味し、
R15cは、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-C2アルキル基またはトルエンスルホン酸基を意味する)
で表されるオキソラニルピリミジンオン誘導体[D];
(5)一般式[V]:
【化5】
 
(省略)
(式中、R16 は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、
R17aはアセチルオキシメチル基を意味し、
R17b、R17c およびR17dはいずれもアセチルオキシ基を意味する)
で表されるテトラヒドロピラニル置換ピリミジンジオン誘導体[E];
(6)一般式[VI]:
【化6】
 
(省略)
で表されるオキソラニルピリジンオン誘導体[F];
(7)一般式[VII]:
【化7】
 
(省略)
で表されるオキシラニルトリアジンジオン誘導体[G];
(8)一般式[VIII]:
【化8】
 
(省略)
(式中、R18 は、酸素原子または硫黄原子を意味し、
R19a は、水素原子、C1-C3アルキル基、C3-C4 シクロアルキル基、フェニル-C1-C2 アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、モノ-、ジ-もしくはトリ-メチルフェニル基、C1-C2 アルコキシフェニル基またはC4-C6 アルキルフェニル基を意味し、
R19b は、水素原子、C1-C3 アルキル基、フェニル基またはフェニル-C1-C2 アルキル基を意味し、
R20 は、水素原子、C1-C3アルキル基またはC2-C3アシル基を意味し、
R21a は、水素原子またはC1-C2 アルコキシ基を意味し、
R21bは、水素原子、C1-C2 アルコキシ基または、R21b と結合して、ジオキサニル基を意味し、
R21cは、水素原子またはC1-C2 アルコキシ基を意味する)
で表されるテトラヒドロイソキノリニルピリミジンジオン誘導体[H];
(9)一般式[IX]:
【化9】
 
(省略)
(式中、R22 は、水素原子、ジ(C1-C2 アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、ジ(ヒドロキシ-C1-C2 アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、ジ(フェニル-C1-C2 アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、1-ピロリジル-C1-C2アルキル基、1-ピペリジニル-C1-C2アルキル基、1-メチルピペラジニル-4-C1-C2アルキル基、4-メチル-4-モルホリノ-C1-C2アルキル基、1-アゼパニル-C1-C2アルキル基、1-メチル-1-ピペリジニル-C1-C2アルキル基または8-メトキシ-2,2-ジメチル―6,7-ジオキソロ-1-テトラヒドロイソキノリウム基を意味する)
で表されるヘキサヒドロピラノ・クロメニルアルキニル誘導体[J];
(10)一般式[X]:
【化10】
 
(省略)
(式中、R23は2,2-ジクロロ-3,3-ジメチルシクロプロピルエチル基を意味する)
で表されるヘキサヒドロピラノクロメン誘導体[K];
(11)式[XI]:
【化11】
 
(省略)
(式中、R24 は、ヒドロキシ基、フェニルカルバメート基またはシクロヘキシルカルバメート基を意味する)
で表されるヘキサヒドロ(エポキシメタノ)キサンテン誘導体[L];
(12)一般式[XII]:
【化12】
 
(省略)
(式中、R25a は、水素原子、C1-C3アルキル基、C2-C3アシル基またはC1-C2アルコキシカルボニル基を意味し、
R25b は、C1-C4 アルキル基、ハロフェニル基、モノ-もしくはジ-C1-C2アルキル置換もしくは非置換フェニル基、またはビフェニル基を意味し、
R25cは、水素原子、ヒドロキシC1-C3アルキル基、ピペリジニル-C1-C2アルキル基、4-メチル-1-ピペラジニル-C1-C2アルキル基または4-モルホリニル-C1-C2アルキル基を意味し、
R26は、水素原子、C2-C4アルケニル基、ジ(C1-C2アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、ピロリジニル-C1-C2アルキル基または4-モルホリニル-1-C1-C2 アルキル基を意味する)
で表されるイミダゾベンゾイミダソール誘導体[M];
(13)一般式[XIII]:
【化13】
 
(省略)
(式中、R27 は、C1-C2アルコキシ-C1-C3アルキルアミノ-C1-C2アルキル基、ハロ置換もしくは非置換フェニル-C1-C2アルキルアミノ-C1-C2アルキル基、フェニル・ヒドロキシC2-C4アルキル(C1-C2アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、アダマンチルエチルアミノ-C1-C2アルキル基、ハロ非置換もしくは置換フェニル-C1-C2アルキル(ヒドロキシ-C1-C2アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、フラニル-C1-C4アルキル(C1-C2アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、4-モルホリノ-C1-C2アルキルアミノ-C1-C2アルキル基、ピロリジニル-C1-C2アルキル基、C1-C2アルキル置換もしくは非置換ピぺリジニル-C1-C2アルキル基、ハロ置換もしくは非置換フェニル-C1-C2アルキル(ヒドロキシ)ピペリジニル-C1-C2アルキル基、ハロ非置換もしくは置換フエニル-C1-C2アルキル(ヒドロキシ置換もしくは非置換)ピペリジニル-C1-C2アルキル基、C1-C2アルコキシカルボニルピペリジニル-C1-C2アルキル基、スピロ-1,3-ジオキソラニルピペリジニル-C1-C2アルキル基、トリメチルアザビシクロオクタニル-C1-C2アルキル基、ビピペリジニル-C1-C2アルキル基、4-モノ-もしくはジ-置換もしくは非置換モルホリノ-C1-C2アルキル基またはチオモルホリノ-C1-C2アルキル基を意味し、
R28aはC1-C2アルキル基を意味し、
R28b は、C1-C2アルコキシ基または、R28aと酸素原子を介して結合してスピロオキシラニル基を意味し、
R28cは、水素原子またはヒドロキシ基を意味する)
で表されるデカヒドロスピロフラン・ナフトフラノン誘導体[N];
(14)一般式[XIV]:
【化14】
 
(省略)
(式中、R30a は、水素原子または C1-C4アルキル基を意味し、
R30b は、水素原子、ヒドロキシ基またはC1-C2 アルコキシ基を意味し、
R30c は、水素原子またはカルボキシル基を意味し、
R30d は、水素原子またはヒドロキシ基を意味し、
R31a は、水素原子または C1-C4アルキル基を意味し、
R31b は、水素原子またはヒドロキシ基を意味し、
R31c は、水素原子またはカルボキシル基を意味し、
R31d は、水素原子またはヒドロキシ基を意味し、
R32a は、水素原子またはトリフルオロメチル基を意味し、
32b は、水素原子、カルボキシル-C1-C2アルキル基、カルボキシルフェニル基もしくはトリフルオロメチル基または、32aと結合してオキソ基を意味する)
で表されるジ(フェノキシフェニル)メタン誘導体[O];
(15)一般式[XV]:
【化15】
 
(省略)
(式中、R33a は、水素原子またはC1-C2 アルコキシ基を意味し、
R33bは、水素原子、C1-C2アルコキシ基、ハロもしくはニトロ置換もしくは非置換フェノキシ-C1-C2 アルキル基、ジ(6,7-C1-C2アルコキシ)メチルテトラヒドロイソキノリニル-C1-C2 アルキル基、フタリミド-C1-C2 アルキル基、ニトロもしくはジ(C1-C2アルキル)ピラゾリル-C1-C2 アルキル基、4-ハロフェニルピラジニル-1-C1-C2 アルキル基、モルホリノ-C1-C2 アルキル基またはベンズイミダゾリル-チア-C1-C2 アルキル基を意味し、
R33c は、水素原子、ヒドロキシ基、C1-C2 アルキル基、C1-C2 アルコキシ基またはアミドC1-C2アルキル基を意味する)
で表される(フェニル)テトラヒドロピリドインドール誘導体(P);および
(16)一般式[XVI]:
【化16】
 
(省略)
(式中、R34 は、水素原子またはC1-C2アルキル基を意味し、
R35は、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C2アルコキシ-カルボニル基またはジ(C1-C2アルキル)アミノ基を意味する)
で表されるフェニルエテニル・ジメチルテトラヒドロピリミドインドロール誘導体(Q)。

【請求項2】
 
請求項1に記載の変異KRAS関連シグナル阻害用組成物であって、前記一般式[I]~[XVI]でそれぞれ表される化合物群[A]~[H]および[J]~[Q]に含まれる化合物(図3~図18にそれぞれ記載される化合物番号#1~#121)から選ばれる1種またはそれ以上を活性成分として含有することを特徴とする変異KRAS関連シグナル阻害用組成物。

【請求項3】
 
請求項1に記載の変異KRAS関連シグナル阻害用組成物であって、
(a)前記一般式[I]で表されるピラノインドリノキノリンジオン誘導体[A]が、一般式[Ia]:
【化17】
 
(省略)
(式中、R1' は、水素原子またはC1-C2 アルキル基を意味し、
R2' は、ヒドロキシ基またはビピペリジニルカルボニルオキシ基を意味する)
で表されるピラノインドリノキノリンジオン誘導体[A1]であること;
(b)前記一般式[II]で表されるテトラセンジオン誘導体[B]が、一般式[IIa]:
【化18】
 
(省略)
(式中、R3' は、C1-C2アルキルカルボニル基またはN-(ヒドロキシ・テトラメチルピペリジニリデン)アミノ-C-メチルカルボンイミドイル基を意味し、
R4' は、水素原子を意味し、
R5' は、ヒドロキシ・アミノ-C1-C2アルキル置換トリデオキシ・ヘキソピラノシルオキシ基を意味し、
R6' は、ヒドロキシ基をそれぞれ意味し、
R7' およびR8' は水素原子をそれぞれ意味し、
R9' は、ヒドロキシ基またはC1-C2アルコキシ基を意味する)
で表されるテトラセンジオン誘導体[B1]であること;
(c)前記一般式[IV]で表されるオキソラニルピリミジンオン誘導体[D]が、一般式[IVa]:
【化19】
 
(省略)
(式中、R14a' は、ヒドロキシ基またはオキソ基を意味し、
R14b' は、ハロゲン原子またはC1-C2 アルキル基を意味し、
R15a' は、C1-C2アルキル基またはヒドロキシC1-C2 アルキル基を意味し、
R15b' は、ヒドロキシ基またはアジド基を意味し、
R15c'は、水素原子またはヒドロキシ基を意味する)
で表されるオキソラニルピリミジンオン誘導体[D1]であること;
(d)前記一般式[VIII]で表されるオキソラニルピリミジンオン誘導体[H]が、一般式[VIIIa]:
【化20】
 
(省略)
(式中、R18 は、酸素原子または硫黄原子を意味し、
R19a' は、フェニル-C1-C2 アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基またはC1-C2 アルコキシフェニル基を意味し、
R19b' は、水素原子またはフェニル基を意味し、
R20' は、水素原子またはC1-C2アシル基を意味し、
R21a' およびR21b' は、C1-C2 アルコキシ基をそれぞれ意味し、
R21cは、水素原子を意味する)
で表されるオキソラニルピリミジンオン誘導体[H1]であること;
(e)前記一般式[XII]で表されるイミダゾベンゾイミダソール誘導体[M]が、一般式[XIIa]:
【化21】
 
(省略)
(式中、R25a' は、水素原子、C1-C2アルキル基またはC2-C3アシル基を意味し、
R25b' は、C1-C4 アルキル基、ハロフェニル基またはモノ-もしくはジ-C1-C2アルキル置換もしくは非置換フェニル基を意味し、
R25c' は、水素原子、ピペリジニル-C1-C2アルキル基または4-メチル-1-ピペラジニル-C1-C2アルキル基を意味し、
R26' は、水素原子、ジ(C1-C2アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基またはピロリジニル-C1-C2アルキル基を意味する)
で表されるイミダゾベンゾイミダソール誘導体[M1]であること;
(f)前記一般式[XIII]で表されるデカヒドロスピロフラン・ナフトフラノン誘導体[N]が、一般式[XIIIa]:
【化22】
 
(省略)
(式中、R27' は、C1-C2アルコキシ-C1-C3アルキルアミノ-C1-C2アルキル基、ハロ置換もしくは非置換フェニル-C1-C2アルキルアミノ-C1-C2アルキル基、ハロ非置換もしくは置換フェニル-C1-C2アルキル(ヒドロキシ-C1-C2アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、フラニル-C1-C4アルキル(C1-C2アルキル)アミノ-C1-C2アルキル基、4-モルホリノ-C1-C2アルキルアミノ-C1-C2アルキル基、ピロリジニル-C1-C2アルキル基、C1-C2アルキル置換もしくは非置換ピぺリジニル-C1-C2アルキル基、ハロ置換もしくは非置換フェニル-C1-C2アルキル(ヒドロキシ)ピペリジニル-C1-C2アルキル基、ハロ非置換もしくは置換フエニル-C1-C2アルキル(ヒドロキシ置換もしくは非置換)ピペリジニル-C1-C2アルキル基、C1-C2アルコキシカルボニルピペリジニル-C1-C2アルキル基、スピロ-1,3-ジオキソラニルピペリジニル-C1-C2アルキル基、ビピペリジニル-C1-C2アルキル基、4-モノ-もしくはジ-置換もしくは非置換モルホリノ-C1-C2アルキル基またはチオモルホリノ-C1-C2アルキル基を意味し、
R28a'はメチル基を意味し、
R28b' は、メトキシ基または、R28a'と酸素原子を介して結合して、スピロオキシラニル基を意味し、
R28c'は、水素原子またはヒドロキシ基を意味する)
で表されるデカヒドロスピロフラン・ナフトフラノン誘導体[N1]であること;
(g)前記一般式[XIV]で表される(フェノキシフェニル)メタン誘導体[O]が、式[XIVa]:
【化23】
 
(省略)
で表されるビス(2,4-ジフェノキシフェニル)メタノンであること、
(h)前記一般式[XV]で表される(フェニル)テトラヒドロピリドインドール誘導体(Pa)が、式[XVa]:
【化24】
 
(省略)
(式中、R33a' は、水素原子を意味し、
R33b'は、ジ(6,7-C1-C2アルコキシ)メチルテトラヒドロイソキノリニル-C1-C2 アルキル基、ニトロもしくはジ(C1-C2アルキル)ピラゾリル-C1-C2 アルキル基、4-ハロフェニルピラジニル-1-C1-C2 アルキル基またはモルホリノ-C1-C2 アルキル基を意味し、
R33c' は、C1-C2 アルコキシ基を意味する)
で表される(フェニル)テトラヒドロピリドインドール誘導体(P1)であること;
を特徴とする変異KRAS関連シグナル阻害用組成物。

【請求項4】
 
請求項1または3に記載の変異KRAS関連シグナル阻害用組成物であって、
(ア)前記ピラノインドリノキノリンジオン誘導体[A1]が、(i)式[Ia-1]:
【化25】
 
(省略)
で表される(S)-4-エチル-4,10-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14[4H,12H]-ジオン(化合物番号#1);
(ii)式[Ia-2]:
【化26】
 
(省略)
で表される [1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボン酸 (S)-4,11-ジエチル-3,4,12,14-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-1H-ピラノ[3',4';6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イルエステル 三水和物(一般名イリノテカン(Irinotecan))(化合物番号#3);または
(iii)式[Ia-3]:
【化27】
 
(省略)
で表される[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボン酸 (S)-4,11-ジエチル-3,4,12,14-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-1H-ピラノ[3',4';6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イルエステル 三水和物モノハイドロクロライド(一般名イリノテカン塩酸化物(Irinotecan hydrochloride))(化合物番号#4)であること;
(イ)前記テトラセンジオン誘導体[B1]が、(iv)式[IIa-1]:
【化28】
 
(省略)
で表される (8S)-8-アセチル-10-((3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ- -L-lyxo-ヘキサピラノシル)オキシ)-7,8,9,10-テトラヒドロ-1,6,8,11-テトラヒドロキシ-5,12-ナフタセンジオン(化合物番号#9);または
(v)式[IIa-2]:
【化29】
 
(省略)
で表される (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ-6,9,11-トリヒドロキシ-9-[(E)-N-[(1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イリデン)アミノ]-C-メチルカルボンイミドイル)-4-メトキシ-8,10-ジヒドロ-7H-テトラセン-5,12-ジオン(一般名Ruboxyl)(化合物番号#10)であること;
(ウ)前記オキソラニルピリミジンオン誘導体[D1]が、(vi)式[IVa-1]:
【化30】
 
(省略)
で表される5-ブロモ-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(一般名5-ブロモウリジン:5-Bromouridine)(化合物番号#18);
(vii)式[IVa-2]:
【化31】
 
(省略)
で表される5-ブロモ-1-((2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2,4-ジオン(一般名5-ブロモ-2'-デオキシウリジン:5-bromo-2'-deoxyuridine)(化合物番号#19);
(viii)式[IVa-2]:
【化32】
 
(省略)
で表される5-フルオロ-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジオン(化合物番号#20);
(ix)式[IVa-3]:
【化33】
 
(省略)
で表される1-[(2R,4S,5S)-4-アジド-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-5-メチルピリミジン-2,4-ジオン(AZT)(化合物番号#22);または
(x)式[IVa-4]:
【化34】
 
(省略)
で表される5-ブロモ-1-[(2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジオン(5-BROMO-2'-DEOXYURIDINE)(化合物番号#29)であること;
(エ)前記一般式[VI]で表されるオキソラニルピリジンオン誘導体[F]が、(xi)式[VIa]:
【化35】
 
(省略)
で表される4-アミノ-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]ピリジン-2-オン(化合物番号#27)であること;
(オ)前記一般式[VII]で表されるオキシラニルトリアジンジオン誘導体[G]が、(xii)式[VIIa]:
【化36】
 
(省略)
で表される2-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]-1,2,4-トノアジン-4,6-ジオン(Azauridine))(化合物番号#28)であること;
(カ)前記オキソラニルピリミジンオン誘導体[H1]が、(xiii)式[VIIIa-1]:
【化37】
 
(省略)
で表される3-(2-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-5-[6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンで表される(化合物番号#32);
(xiv)式[VIIIa-2]:
【化38】
 
(省略)
で表される3-(2-メトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-5-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(化合物番号#37);
(xv)式[VIIIa-3]:
【化39】
 
(省略)
で表される5-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-yl)-6-ヒドロキシ-3-フェネチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物番号#41);または
(xvi)式[VIIIa-4]:
【化40】
 
(省略)
で表される5-(2-アセチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-yl)-6-ヒドロキシ-1,3-ジフェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(化合物番号#43)であること;
(キ)前記一般式[XII]で表されるイミダゾベンゾイミダソール誘導体[M1]が、(xvii)式[XIIa-1]:
【化41】
 
(省略)
で表されるN,N-ジエチル-2-(3-メチル-2-フェニル-9H-イミダゾ[1,2-a]ベンズイミダゾール-9-イル)エナンアミン(化合物番号#65);
(xviii)式[XIIa-2]:
【化42】
 
(省略)
で表される2-フェニル-9-[2-(1-ピロリジニル)エチル]-9H-イミダゾ[1,2-a]ベンズイミダゾール(化合物番号#66);
(xix)式[XIIa-3]:
【化43】
 
(省略)
で表される3-アセチル-9-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-(2,5-ジメチルフェニル)-9-ヒドロイミダゾ[1,2-a]ベンズイミダゾール(化合物番号#67);
(xx)式[XIIa-4]:
【化44】
 
(省略)
で表される2-(4-クロロフェニル)-1-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンズイミダゾール(化合物番号#71);または
(xxi)式[XIIa-5]:
【化45】
 
(省略)
で表される2-tert-ブチル-1-[2-ピペリジニル)エチル]-1H-イミダゾ[1,2-a]ベンズイミダゾール(化合物番号#74)であること;
(ク)前記一般式[XIIIa]で表されるデカヒドロスピロフラン・ナフトフラノン誘導体[N1]が、(xxii)式[XIIIa-1]:
【化46】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,8aR,9aR)-8a-メチル-3-(ピロリジニル-1-メチル)デカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#75);
(xxiii)式[XIIIa-2]:
【化47】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,8aR,9aR)-8a-メチル-3-((4-メチルピペリジニル-1-メチル)デカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#76);
(xxiv)式[XIIIa-3]:
【化48】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,8aR,9aR)-8a-メチル-3-((2-メチルピペリジニル-1-メチル)デカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#77);
(xxv)式[XIIIa-4]:
【化49】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,5R,8aR,9aR)-3-[(3-メトキシプロピル)アミノ)メチル]-8a-メチルデカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#80);
(xxvi)式[XIIIa-5]:
【化50】
 
(省略)
で表される1-{[(3S,3aR,8aR,9aR)-8a-メチル-2-オキソデカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-a]フラン-5,2'-オキシラン]-3-イル}ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(化合物番号#81);
(xxvii)式[XIIIa-6]:
【化51】
 
(省略)
で表される(3S,3aR,8aR,9aR)-3-[(1,4'-ビピペリジニル)-1'-メチル]-8a-メチルデカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#82);
(xxviii)式[XIIIa-7]:
【化52】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,5R,8aR,9aR)-3-[(2-モルホリノエチル)アミノメチル]-デカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#83);
(xxix)式[XIIIa-8]:
【化53】
 
(省略)
で表される化合物は、下記式で表される(3S,8aR)-3-[(2,6-ジメチル)-4-モルホリルメチル]-8a-メチルデカヒドロ-2H-スピロ[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#85);
(xxx)式[XIIIa-9]:
【化54】
 
(省略)
で表される化合物は、下記式で表される(3S,3aR,5R,8aR,9aR)-3-[(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン-8-イル)メチル]-4a-ヒドロキシ-5-メトキシ-5,8a-ジメチルデカヒドロナフト [2,3-b]フラン-2(3H)-オン(化合物番号#86);
(xxxi)式[XIIIa-10]:
【化55】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,8aR,9aR)-3-[(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]メチル-8a-メチルデカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン-2-オン(化合物番号#88);
(xxxii)式[XIIIa-11]:
【化56】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,5R,8aR,9aR)-8a-メチル-3-(チオモルホリノメチル)デカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#89);
(xxxiii)式[XIIIa-12]:
【化57】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,8aR,9aR)-3-{[N-(4-フラン-2-イル)ブタン-2-イル)-N-メチルアミノ]メチル}-8a-メチルデカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#91);
(xxxiv)式[XIIIa-13]:
【化58】
 
(省略)
で表される化合物は、下記式で表される(3S,3aR,5R,8aR,9aR)-8a-メチル-3-(チオモルホリノメチル)デカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#92);
(xxxv)式[XIIIa-14]:
【化59】
 
(省略)
で表される (3S,3aR,8aR,9aR)-3-(4-フルオロベンジル)アミノエチル-8a-メチルデカヒドロ-2H-スピロ[ナフト[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#93);
(xxxvi)式[XVIIIa-15]:
【化60】
 
(省略)
で表される (3S,8aR)-3-(N-ベンジル-N-ヒドロキシエチル)アミノエチル)-8a-メチルデカヒドロ-2H-スピロ[2,3-b]フラン-5,2'-オキシラン]-2-オン(化合物番号#94)であること;
(ケ)前記一般式[XIV]で表されるジ(フェノキシフェニル)メタン誘導体[O]が、(xxxvii)式[XIVa]:
【化61】
 
(省略)
で表されるビス(2,4-ジフェノキシフェニル)メタノン(化合物番号#96)であること;または
(コ)前記一般式[XVa]で表される(フェニル)テトラヒドロピリドインドール誘導体(P1)が、(xxxviii)式[XVa-1]:
【化62】
 
(省略)
で表される1-(3-モルホリノメチル-4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2H-インドリノ[4,3-c]ピペリジン(化合物番号#102);
(xxxix)式[XVa-2]:
【化63】
 
(省略)
で表される1-[4-(2-フルオロフェニル)ピラジニルメチル-4-メトキシフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール(化合物番号#103);
(xl)式[XVa-3]:
【化64】
 
(省略)
で表される1-[4-(4-フルオロフェニル)ピラジニルメチル-4-メトキシフェニル]-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-インドリノ[4,3-c]ピペリジン(化合物番号#105);
(xli)式{XVa-4}:
【化65】
 
(省略)
で表される1-{[(1S)-3-(6,7-ジメトキシ)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルメチル]-4-メトキシフェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール(化合物番号#107);または
(xlii)式[XVa-5]:
【化66】
 
(省略)
で表される1-[3-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イルメチル)-4-メトキシフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール(化合物番号#113)であること、
を特徴とする変異KRAS関連シグナル阻害用組成物。

【請求項5】
 
前記一般式[I]~[XVI]でそれぞれ表される化合物群[A]~[H]および[J]~[Q]を抗KRAS阻害薬剤として選別することを特徴とする変異KRAS関連シグナル阻害薬剤のスクリーニング方法。

【請求項6】
 
請求項5に記載の変異KRAS関連シグナル阻害薬剤のスクリーニング方法であって、前記一般式[I]~[XVI]でそれぞれ表される化合物群[A]~[H]および[J]~[Q]に含まれる化合物(図3~図18にそれぞれ記載される化合物番号#1~#121)を抗KRAS阻害薬剤として選別することを特徴とする変異KRAS関連シグナル阻害薬剤スクリーニング方法。

【請求項7】
 
請求項5または6に記載の変異KRAS関連シグナル阻害薬剤スクリーニング方法であって、請求項4に記載の抗KRAS阻害薬剤として選別することを特徴とする変異KRAS関連シグナル阻害薬剤スクリーニング方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
(In Japanese)ライセンスをご希望の方、特許の内容に興味を持たれた方は、「問合せ先」まで直接お問合せ下さい。


PAGE TOP

close
close
close
close
close
close
close