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(In Japanese)HIV-1感染細胞殺傷剤及びその用途

Patent code P170014710
File No. (S2015-0401-N0)
Posted date Dec 7, 2017
Application number P2016-570711
Patent number P6655249
Date of filing Jan 22, 2016
Date of registration Feb 5, 2020
International application number JP2016051768
International publication number WO2016117666
Date of international filing Jan 22, 2016
Date of international publication Jul 28, 2016
Priority data
  • P2015-011506 (Jan 23, 2015) JP
  • P2015-119111 (Jun 12, 2015) JP
Inventor
  • (In Japanese)岡本 実佳
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人鹿児島大学
Title (In Japanese)HIV-1感染細胞殺傷剤及びその用途
Abstract (In Japanese)本発明は、式(I):
【化1】
 
(省略)
(式中、Ar1及びAr2は同一又は異なり、置換又は無置換の芳香族基であり、Xは-CH2O-又は-CH=CH-である。)
で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するHIV-1感染細胞殺傷剤;並びにHIV-1感染の治療又は予防において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、2つの別個の製剤:
(a)式(I)で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及び
(b)抗HIV-1薬を含有する製剤
を含む組み合わせ製剤に関する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

2013年における全世界のHIV-1感染者数は約3,500万人、HIV-1新規感染者は約210万人であり、HIV-1感染症は、依然として、世界的に公衆衛生上の大きな問題となっている。

しかし、現在の抗HIV-1薬は、HIV-1増殖を抑制することはできるが、HIV-1感染細胞を感染者体内より排除することはできない。よって、HIV-1感染者は生涯にわたり抗HIV-1薬を服用しなければならず、長期服用による抗HIV-1薬の慢性毒性や薬剤耐性HIV-1の出現が問題になっている。そのため、現在、HIV-1感染症に対する根治療法開発の必要性が高まっている。また、治療期間を約40年間と暫定した場合、HIV-1感染者一人あたり医療費は約1億円かかるとされる高額な医療費は社会的に大きな問題となっており、HIV-1根治療法の開発は世界中から望まれている。

HIV-1感染症の完治が困難となっている主な原因はHIV-1潜伏感染細胞の存在である。潜伏感染細胞は、主に寿命期間の長い休止期メモリーCD4T細胞のHIV-1感染細胞であり、それらの細胞においてHIV-1はゲノムDNAの中にプロウイルスDNAとして存在し、増殖刺激など細胞活性化刺激のない状態ではHIV-1粒子やHIV-1蛋白はほとんど産生されないが、活性化刺激を受けるとHIV-1産生を開始する。現在の抗HIV-1薬のほとんどはHIV-1由来の酵素をターゲットとしているので、HIV-1産生を抑えることはできるが、HIV-1潜伏感染細胞数を減少させることはできない。そのため、HIV-1根治療法の確立には、HIV-1潜伏感染細胞をターゲットとした治療法の開発が必要である。

ヒストンデアセチラーゼの働きを抑えて、ヒストンの高アセチル化を引き起こすことにより遺伝子発現に影響するヒストンデアセチラーゼ(histone deacetylase, HDAC)阻害剤は、がん遺伝子あるいはがん抑制因子の発現を変化させることにより、抗腫瘍効果を発揮する。すでに、いくつかのHDAC阻害剤は、固形及び血液学的腫瘍に対する治療法として、単独あるいは併用療法として、臨床開発の初期段階にある。

一方、C型肝炎ウイルス感染症と肝細胞がん、ピロリ菌感染と胃がんなど、慢性感染症と発がんには関連性があることが知られている。これには、炎症性シグナル伝達系の活性化や各種遺伝子の発現誘導など、慢性炎症としてがんと共通する分子メカニズムを持つことが関与していると考えられている。

最近、エンチノスタット(entinostat)、ボリノスタット(vorinostat)等のいくつかのHDAC阻害剤はHIV-1潜伏感染細胞(リザーバー細胞)を活性化して、HIV-1産生を誘導することが報告された(非特許文献1)。

特許文献1及び2、並びに非特許文献2には、HDAC阻害剤であるエンチノスタット、チダミド(chidamide)等のベンズアミド誘導体が悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症の治療・改善剤として有用であることが記載されている。

これまで、エンチノスタットによるHIV-1感染ヒト単核球に対する特異的細胞死誘導効果に関する報告はない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、HIV-1感染を治療又は予防するために用いられる薬剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I):
【化1】
 
(省略)
(式中、Ar1は置換又は無置換のピリジル基であり、Ar2は少なくともアミノ基で置換されているフェニル基であり、Xは-CH2O-又は-CH=CH-である。)
で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項2】
 
前記式(I)において、Ar1はピリジル基であり、Ar2はアミノ基で置換されているフェニル基、又はアミノ基及びハロゲン原子で置換されているフェニル基である請求項1記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項3】
 
HIV-1感染者であって、がんに罹患していない者を投与対象とする請求項1又は2記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項4】
 
前記式(I)においてXが-CH2O-である請求項1~3のいずれか1項に記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項5】
 
HIV-1感染の慢性感染期に投与されるように用いられる請求項1~4のいずれか1項に記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項6】
 
HIV-1が感染した末梢リンパ球を慢性感染期に選択的に殺傷するために用いられる請求項5記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項7】
 
更に、HIV-1プロテアーゼ阻害剤を含有する請求項1~6のいずれか1項に記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項8】
 
HIV-1プロテアーゼ阻害剤が、前記式(I)で示される化合物によるHIV-1産生活性化による二次感染を抑制しながらHIV-1感染細胞数を減少させるために用いられる請求項7記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項9】
 
HIV-1プロテアーゼ阻害剤がネルフィナビル、サキナビル及びダルナビルから選ばれる少なくとも1種である請求項7又は8記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項10】
 
請求項1に記載の式(I)で示される化合物がエンチノスタットであり、HIV-1プロテアーゼ阻害剤がダルナビルである請求項7又は8記載のHIV-1感染細胞殺傷剤。

【請求項11】
 
HIV-1感染細胞の殺傷のために、同時に、別々に、又は順次に投与される組み合わせ製剤であって、2つの別個の製剤:
(a)請求項1に記載の式(I)で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及び
(b)HIV-1プロテアーゼ阻害剤を含有する製剤
を含む組み合わせ製剤。

【請求項12】
 
前記式(I)においてXが-CH2O-である請求項11記載の組み合わせ製剤。

【請求項13】
 
HIV-1感染の慢性感染期に投与されるように用いられる請求項11又は12記載の組み合わせ製剤。

【請求項14】
 
HIV-1が感染した末梢リンパ球を慢性感染期に選択的に殺傷するために用いられる請求項13記載の組み合わせ製剤。

【請求項15】
 
HIV-1プロテアーゼ阻害剤がネルフィナビル、サキナビル及びダルナビルから選ばれる少なくとも1種である請求項1114のいずれか1項に記載の組み合わせ製剤。

【請求項16】
 
請求項1に記載の式(I)で示される化合物がエンチノスタットであり、HIV-1プロテアーゼ阻害剤がダルナビルである請求項1113及び14のいずれか1項に記載の組み合わせ製剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2016570711thum.jpg
State of application right Registered
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