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FUNCTION-SUPPRESSING RECOMBINANT RHODOCYTIN MUTANT

Patent code P170014721
File No. S2016-0746-N0
Posted date Dec 14, 2017
Application number P2016-094203
Publication number P2017-201901A
Date of filing May 9, 2016
Date of publication of application Nov 16, 2017
Inventor
  • (In Japanese)佐々木 知幸
  • (In Japanese)白井 俊光
  • (In Japanese)井上 克枝
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人山梨大学
Title FUNCTION-SUPPRESSING RECOMBINANT RHODOCYTIN MUTANT
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an inhibitor in view of the fact that, although the inhibitory action of CLEC-2 has been expected for the application of antiplatelet drugs, anti-cancer metastatic drugs, etc., useful inhibitors have not been reported so far.
SOLUTION: According to the present invention, there is provided a mutant rhodocytin lacking a platelet-aggregating ability. According to the present invention, there is also provided a pharmaceutical composition comprising the mutant rhodocytin. According to the present invention, there is provided a method for inhibiting platelet aggregation by a platelet-aggregating substance, the method comprising the step of administering the pharmaceutical composition to a subject in need thereof.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ロドサイチン(Rhodocytin)[別名アグレチン(Aggretin)]は、マレーマムシ(Calloselasma rhodostoma)の毒腺から単離された、血小板凝集惹起タンパク質である(非特許文献1)。ロドサイチンは、血小板を凝集し血液を凝固する作用があるため、血小板活性化メカニズムを解明するために多くの研究に用いられている。

血小板は小さな円板状の血球であり、止血作用および創傷の治癒に欠かせないものである。血小板凝集や血液凝固は、コラーゲンなどが血小板表面のレセプターと結合することでシグナル伝達経路が刺激され起こる。
ロドサイチンは、血小板表面のレセプターの一つであるCLEC-2(C-type lectin-like receptor 2)の発見に大きく寄与している(非特許文献2)。CLEC-2は、血小板凝集のみならず,癌転移,リンパ管新生,炎症応答やHIV播種にも関連することが報告されている。
なお、血小板凝集に関連する疾病の治療に役立つ薬剤を開発するためには、血小板表面のレセプターとそのシグナル伝達経路の反応を阻止するのに有効な薬剤の同定を可能とする方法が求められている。そのため、血小板表面のレセプターを同定する必要がある。従って、血小板表面のレセプターと結合するリガンド(ロドサイチン等)の研究は、上記の血小板凝集に関連する疾病の治療に役立つ薬剤を開発するためには必須である。

ロドサイチンは、マレーマムシより単離されたロドサイチンの結晶構造解析によって、ロドサイチンαサブユニットとロドサイチンβサブユニットから構成されるヘテロ4量体の分泌タンパク質である(非特許文献3)。

なお、ロドサイチンαサブユニットとロドサイチンβサブユニットは、独立した遺伝子にコードされており、それぞれ、クローニングされたことが報告されている(非特許文献4)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、機能抑制型の遺伝子組換えロドサイチン変異体、特に、血小板凝集能が欠失した変異型ロドサイチンに関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
血小板凝集能が欠失した変異型ロドサイチン。

【請求項2】
 
前記変異型ロドサイチンは、2、3又は4つのサブユニットを含む、請求項1に記載の変異型ロドサイチン。

【請求項3】
 
前記サブユニットの少なくとも1つは、野生型サブユニットとは異なるアミノ酸を1又は複数を有する変異型サブユニットであり、これによって、前記変異型ロドサイチンのサブユニット数は、野生型ロドサイチンのサブユニット数とは異なる、請求項2に記載の変異型ロドサイチン。

【請求項4】
 
前記変異型サブユニットは、野生型βサブユニットとは異なるアミノ酸を1又は複数を有する変異型βサブユニットを含む、請求項3に記載の変異型ロドサイチン。

【請求項5】
 
前記変異型βサブユニットは、前記野生型βサブユニットの位置[K53及びR56]、[R58及びK60]並びに[R28及びK31]からなる群より少なくとも1つ選択される位置にアミノ酸変異を有する、請求項4に記載の変異型ロドサイチン。

【請求項6】
 
前記変異型βサブユニットは、前記野生型βサブユニットの位置[K53及びR56]又は[R58及びK60]の少なくとも一方の位置に前記アミノ酸変異を有する、請求項4又は5に記載の変異型ロドサイチン。

【請求項7】
 
前記変異型ロドサイチンは、血小板凝集性物質による血小板凝集を阻害する、請求項6に記載の変異型ロドサイチン。

【請求項8】
 
がん転移を抑制する、請求項1から6のいずれかに記載の変異型ロドサイチン。

【請求項9】
 
請求項3から6のいずれかに記載のサブユニットをコードする構造遺伝子。

【請求項10】
 
請求項9に記載の構造遺伝子を含むベクター。

【請求項11】
 
請求項10に記載のベクターを含む形質転換体。

【請求項12】
 
野生型ロドサイチンのβサブユニットの位置[K53及びR56]、[R58及びK60]並びに[R28及びK31]からなる群より少なくとも1つ選択される位置にアミノ酸変異を有する変異型βサブユニットを含む、変異型ロドサイチン。

【請求項13】
 
野生型ロドサイチンのβサブユニットの位置[K53及びR56]又は[R58及びK60]の少なくとも一方の位置にアミノ酸変異を有する変異型βサブユニットを含む、変異型ロドサイチン。

【請求項14】
 
請求項1から13のいずれかに記載の変異型ロドサイチンを含む医薬組成物。

【請求項15】
 
血小板凝集性物質による血小板凝集を阻害するための方法であって、
それを必要とする対象に、請求項14に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2016094203thum.jpg
State of application right Published
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