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HYDROPHILIC POLYMER HAVING IMINODIACETIC ACID IN SIDE CHAIN AND USE THEREOF

Patent code P180014816
File No. S2016-0626-N0
Posted date Feb 27, 2018
Application number P2016-122601
Publication number P2017-226735A
Date of filing Jun 21, 2016
Date of publication of application Dec 28, 2017
Inventor
  • (In Japanese)長崎 幸夫
  • (In Japanese)高 振宇
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人筑波大学
Title HYDROPHILIC POLYMER HAVING IMINODIACETIC ACID IN SIDE CHAIN AND USE THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a polymer useful as a biomaterial in the medical field.
SOLUTION: The present invention provides a block copolymer represented by formula I, and a complex of the copolymer and a polyvalent metal ion, and a composite of the copolymer and a boron compound.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

金属イオンはMRIやPET、スペクトなどのイメージングで期待され、鉄やGdなどはすでにMRI用造影剤として利用されている。また白金はシスプラチンとして抗がん剤となる。最近では二価鉄や二価ルテニウムを利用したフェントン反応による抗がん剤の開発が行われている。さらにホウ素は腫瘍に集積させ、熱中性子による核反応でがんを死滅させる中性子捕捉療法(BNCT)として臨床試験が行われている段階にある。これらのホウ素や金属イオンはキレート分子によるキレート化などでそれらが本来有する毒性を低下せしめ、腫瘍への取り込み能が正常細胞のそれより高いことを利用して有意に取り込ませて効果を発揮している。

しかしながらこの種の低分子物質は正常細胞にもある程度拡散するため、強い副作用が問題となる。そのため、ナノ粒子にフェロセンを封入し、治療効果を上げる試みもあるものの、物理トラップによるフェロセンの固定化では漏れ出しが起こるため、問題の解決にはほど遠い(非特許文献1参照)。ポリエチレングリコール-b-ポリグルタミン酸(PEG-b-PGlu)ブロック共重合体のカルボキシル基にシスプラチンを担持せしめ、ナノ粒子化することにより抗がん効果を上げているものもある(非特許文献2)。しかし、弱酸であるカルボン酸へのプラチナ金属の担持のため、必ずしも安定性が万全とはいえない。

一方、ビニルフェニル脂肪族カルボン酸(N-(ar-ビニルベンジル)イミノ二酢酸等)がキレート化剤として提案されている(特許文献1)。また、イミノ二酢酸の有する多価金属イオンに対する安定な錯体形成能を利用して、イミノ二酢酸をセルロース繊維の表面に化学修飾した重金属吸着剤や分子中にイミノ二酢酸残基を組込んだキレート性高分子化合物も提案されている(例えば、WO 2010/122954 A1)。さらに、シリカ/ポリマー複合型イミノ二酢酸系キレート吸着材、重金属の吸着分離等に用いられることも知られている(例えば、特許文献3)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、キレート化能を有する親水性高分子並びにその使用、具体的には、多価金属イオンやホウ酸誘導体との錯体又は複合体、該錯体又は複合体の医療分野での使用、に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
ポリ(エチレン)セグメントとポリ[ジ(カルボキシメチル)アミノメチルスチレン]セグメントを含んでなるブロック共重合体。

【請求項2】
 
請求項1に記載のブロック共重合体であって、該共重合体が次式Iで表される。
式I:
【化1】
 
(省略)
式中、
Aは、非置換又は置換C1-C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R1R2CH-基を表し、ここで、R1及びR2は独立してC1-C4アルコキシ又はR1とR2は一緒になって-OCH2CH2O-、-O(CH23O-若しくは-O(CH24O-を表し、
Lは、式
【化2】
 
(省略)
で表される基から選ばれるか、或は又
結合、-(CH2cS-、-CO(CH2cS-、-(CH2cNH-、-(CH2cCO-、-CO-、-OCOO-、-CONH-からなる群より選ばれる連結基であり、
で表される基から選ばれ、
式中のジ(カルボキシメチル)アミノ基はnの総数の中の少なくとも1個存在し、存在しない場合には、該アミノ基は、H、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であることができ、YはH、SH又はS(C=S)-Phであり、Phは1又は2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
bは2~6の整数であり、
cは1~5の整数であり、
mは2~10,000の整数を表し、
nは2~500の整数を表す。

【請求項3】
 
請求項1又は請求項2に記載の共重合体と多価金属イオンとの錯体。

【請求項4】
 
多価金属イオンが、Ga(III)、Gd(III)、Cu(II)、Fe(II)、Mn(II)及びZn(II)イオンからなる群より選ばれる、1種又は2種位以上のイオンである、請求項3に記載の錯体。

【請求項5】
 
請求項1又は請求項2に記載の共重合体の前記ジ(カルボキシメチル)基とフェニルボロン酸とのエステル形成複合体。

【請求項6】
 
請求項3~5のいずれかに記載の錯体又は複合体であって、水性媒体中で平均粒径がナノメートルサイズの粒子として存在する、錯体又は複合体。

【請求項7】
 
請求項4に記載の錯体であって、金属イオンがFe(II)である錯体を有効成分として含んでなる腫瘍増殖抑制用製剤。

【請求項8】
 
請求項5に記載の複合体を有効成分として含んでなる、中性子捕捉療法で使用するための腫瘍増殖抑制用製剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2016122601thum.jpg
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