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METHOD FOR DETECTING SERIOUS CHILDHOOD EARLY-ONSET NEURODEGENERATIVE ENCEPHALOPATHY OR CARRIER THEREOF

Patent code P180014866
File No. S2016-1172-N0
Posted date Apr 18, 2018
Application number P2016-180356
Publication number P2018-042511A
Date of filing Sep 15, 2016
Date of publication of application Mar 22, 2018
Inventor
  • (In Japanese)松本 直通
  • (In Japanese)三宅 紀子
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人横浜市立大学
Title METHOD FOR DETECTING SERIOUS CHILDHOOD EARLY-ONSET NEURODEGENERATIVE ENCEPHALOPATHY OR CARRIER THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide means for enabling a definitive diagnosis or prenatal diagnosis of serious childhood early onset neurodegenerative encephalopathy, or a detection of a carrier thereof.
SOLUTION: The inventors of this application analyzed intensively in order to identify a responsible gene of 8 cases in 4 family lines presenting childhood early onset neurodegenerative encephalopathy different in symptom seriousness and identified a total of 7 types of etiologic mutations in TBCD genes, and furthermore found that there is an obvious difference in the binding level with a binding partner, such as ARL2 and TBCE, between 6 types of mutations discovered as a complex hetero mutation in severe cases and one type of homo mutation seen in relatively mild symptoms.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

α/β-チューブリンヘテロ二量体は、TBCA、TBCB、TBCC、TBCD、TBCEの5つのチューブリン折り畳み補因子(TBC)を含むチューブリン特異的シャペロンの助けを受けて形成される(非特許文献1、2)。単量体のα-チューブリン及びβ-チューブリンは、まずTBCB及びTBCAにそれぞれ結合し、TBCE及びTBCDにそれぞれ引き渡され、TBCC及びARL2と一緒になって複合体を形成する(非特許文献1、3~5)。

5つのTBC遺伝子のうち、これまでにTBCD遺伝子及びTBCE遺伝子の変異とヒト疾患との関連が報告されている。

TBCE遺伝子(NM_003193.4, MIM*604934)の変異は、常染色体劣性のHRD(Hypoparathyroidism-Retardation-Dysmorphism)症候群(MIM#241410)に関連することが知られている(非特許文献6)。この症候群は、先天性副甲状腺機能低下症、小頭、脳梁低形成、知的障害、成長傷害、特徴的顔貌を特徴とする(非特許文献7)。また、TBCE遺伝子の変異は骨異形成を伴う類似の疾患であるKenny-Caffey症候群(MIM#244460)とも関連がある(非特許文献6)。

TBCD遺伝子(NM_005993.4, MIM*604649)の変異は、ごく近年Edvardsonらによって報告された(非特許文献8)。Edvardsonらが同定したTBCD変異はc.G1423A, p.A475Tとc.C1757T, p.A586Vの2種であり、小児期早期に発症した神経変性疾患4症例との関連が報告されている。しかしながら、小児期早期に発症する神経変性脳症の中には、Edvardsonらが報告した4症例よりも症状が重篤な、重度の筋力低下、進行性の脳萎縮、人工呼吸器を生涯必要とする呼吸障害などを呈する症例も知られており、それら重症例の責任遺伝子ないしは病因変異についてはいまだ報告がない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、重度の小児期早期発症神経変性脳症又はその保因者の検出方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
対象から分離された試料を用いて、対象生体が重度の小児期早期発症神経変性脳症の指標となる下記のTBCD遺伝子の有害な変異の少なくともいずれかを有するか否かを調べることを含む、重度の小児期早期発症神経変性脳症又はその保因者の検出方法。
(1) TBCD遺伝子コード領域の第1160位のT(配列番号12中の356位)がGになる変異
(2) TBCD遺伝子コード領域の第1564位より12塩基上流のイントロン中のC(配列番号17中の322位)がGになる変異
(3) TBCD遺伝子コード領域の第2280位のC(配列番号27中の345位)がAになる変異
(4) TBCD遺伝子コード領域の第2314位のC(配列番号27中の379位)がTになる変異
(5) TBCD遺伝子コード領域の第2761位のG(配列番号31中の367位)がAになる変異
(6) TBCD遺伝子コード領域の第3365位のC(配列番号35中の419位)がTになる変異

【請求項2】
 
TBCD遺伝子の有害な変異がホモ接合又は複合ヘテロ接合で検出された場合に、重度の小児期早期発症神経変性脳症が検出され、ヘテロ接合で検出された場合に保因者が検出される、請求項1記載の方法。

【請求項3】
 
ゲノムDNA試料を用いてゲノム配列を調べることにより行なわれる、請求項1又は2記載の方法。

【請求項4】
 
対象生体が出生後のヒト又はヒト胎児である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。

【請求項5】
 
対象から分離された試料を用いて、対象生体がTBCD遺伝子に変異を有するか否かを調べる工程、
検出された変異を有するTBCD遺伝子にコードされる変異型TBCDタンパク質を調製する工程、並びに
調製した変異型TBCDタンパク質及び野生型TBCDタンパク質と、ARL2及びTBCEから選択される少なくとも1つの結合パートナーとの結合能をそれぞれ調べる工程
を含む、小児期早期発症神経変性脳症の病因変異の重症度を予測又は判定する方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2016180356thum.jpg
State of application right Published
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