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2-DEOXY-2,3-DIDEHYDROSIALIC ACID DERIVATIVE AND PRODUCTION METHOD THEREOF

Patent code P180014902
File No. H25-S17dp
Posted date Apr 26, 2018
Application number P2014-227212
Publication number P2015-117233A
Patent number P6453050
Date of filing Nov 7, 2014
Date of publication of application Jun 25, 2015
Date of registration Dec 21, 2018
Priority data
  • P2013-236357 (Nov 15, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)畑中 保丸
  • (In Japanese)千葉 順哉
  • (In Japanese)友廣 岳則
  • (In Japanese)中山 純
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人富山大学
Title 2-DEOXY-2,3-DIDEHYDROSIALIC ACID DERIVATIVE AND PRODUCTION METHOD THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a sialic acid derivative that has structural diversity at a C-1 position and a method of producing the same by a click reaction.
SOLUTION: This invention provides a 2-deoxy-2,3-didehydrosialic acid derivative represented by formula [1] (R1 is thio carboxyl group, thioamide group, acylsulfonamide group or sulfonyl amidine group).
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

インフルエンザ治療薬として使用されているオセルタミビル(Oseltamivir)やザナミビル(Zanamivir)は、ノイラミニダーゼが触媒するシアリル糖鎖からのシアル酸切断反応の遷移状態アナローグを基に開発された。
遷移状態アナローグの代表的な1つの構造に、Zanamivir の母骨格にもなっている2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸骨格があり、ノイラミニダーゼ阻害剤開発研究において汎用されている。
シアル酸C-1位のカルボン酸は生理的条件下でマイナスの電荷を持っており、阻害剤開発研究の分子設計段階においてはこの電荷とノイラミニダーゼアミノ酸側鎖との水素結合が重要視されてきた(非特許文献1)。
従って、カルボン酸には手を加えずそのまま利用するか、プロドラッグ化してエステル結合に変換する手法が多用されてきた(非特許文献2)。
最近、C-1位にリン酸基(非特許文献3)やアミド結合(非特許文献4)を導入した例が報告された。
リン酸基そのものが導入された例では、マイナス電荷は保持されたがC-1位の構造多様性は無い。またアミド結合の導入ではマイナス電荷が犠牲にされており、いくつかの誘導体が示されているものの、その構造はアミノ酸側鎖程度の小さなものばかりであった。
Zanamivirのグアニジンユニットの代わりにスルホニルアミジンがC-4位に導入された例はあるものの(非特許文献5)、スルホニルアミジンのC-1位への導入は達成されていない。

一方、本発明者らは、チオアミドを用いる新規クリック型反応を報告している(非特許文献6)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、新規な2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法、より具体的にはC-1位にアシルスルホンアミドまたはスルホニルアミジンを導入した2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体およびそれらのクリック反応による製造方法並びに、2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体の多価性構造体およびその製造法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(1)
【化1】
 
(省略)
「式中、R1は、保護されていてもよいチオカルボキシル基、チオアミド基、アシルスルホンアミド基またはスルホニルアミジン基を;R2は、保護されていてもよいヒドロキシル基、アミノ基またはグアニジノ基を、R4、R5およびR6は、同一または異なって水素原子または保護基を;R3は、水素原子または保護基を、それぞれ、意味する。」
で表される2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体。

【請求項2】
 
R1が、保護されていてもよいチオカルボキシル基またはチオアミド基である請求項1に記載の2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体。

【請求項3】
 
R1が、アシルスルホンアミド基またはスルホニルアミジン基である請求項1に記載の2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体。

【請求項4】
 
R2が、保護されていてもよいヒドロキシル基である請求項1~3のいずれかに記載の2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体。

【請求項5】
 
R2が、アミノ基またはグアニジノ基である請求項1~3のいずれかに記載の2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体。

【請求項6】
 
一般式(1a′)
【化2】
 
(省略)
「式中、R2は、保護されていてもよいヒドロキシル基、アミノ基またはグアニジノ基を、
R4、R5およびR6は、同一または異なって水素原子または保護基を;R3は、水素原子または保護基を、それぞれ、意味する。」
で表される2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体に、
一般式(2)
【化3】
 
(省略)
「式中、R7は、有機基を意味する」
で表されるアジド化合物を反応させることを特徴とする
一般式(1b)
【化4】
 
(省略)
「式中、R7は、有機基を;R2は、保護されていてもよいヒドロキシル基、アミノ基またはグアニジノ基を、R4、R5およびR6は、同一または異なって水素原子または保護基を;R3は、水素原子または保護基を、それぞれ、意味する。」
で表される2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体の製造方法。

【請求項7】
 
一般式(1c)
【化5】
 
(省略)
「式中、R2は、保護されていてもよいヒドロキシル基、アミノ基またはグアニジノ基を;
R3は、水素原子または保護基を;R4、R5およびR6は、同一または異なって水素原子または保護基を、それぞれ、意味する。」
で表される2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体に、
一般式(2)
【化6】
 
(省略)
「式中、R7は、有機基を意味する」
で表されるアジド化合物を反応させることを特徴とする
一般式(1d)
【化7】
 
(省略)
「式中、R7は、有機基を;R2は、保護されていてもよいヒドロキシル基、アミノ基またはグアニジノ基を、R4、R5およびR6は、同一または異なって水素原子または保護基を;R3は、水素原子または保護基を、それぞれ、意味する。」
で表される2-デオキシ-2,3-ジデヒドロシアル酸誘導体製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2014227212thum.jpg
State of application right Registered
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