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ANTICANCER AGENTS UPDATE_EN

Patent code P180014955
File No. S2018-0005-N0
Posted date May 22, 2018
Application number P2017-193597
Publication number P2019-064976A
Date of filing Oct 3, 2017
Date of publication of application Apr 25, 2019
Inventor
  • (In Japanese)土屋 創健
  • (In Japanese)村山 裕海
  • (In Japanese)杉本 幸彦
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人熊本大学
Title ANTICANCER AGENTS UPDATE_EN
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide novel anticancer agents with excellent proliferation inhibiting action to cancer cells but with sufficiently low cytotoxicity to human normal cells.
SOLUTION: Disclosed herein is an anticancer agent to be administered to a cancer patient in an effective amount comprising a compound represented by the general formula (B-0). In the formula, X51 represents a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom; A51 represents a 5-membered or 6-membered ring or an aromatic heterocycle being a condensed ring between 5-membered ring and 6-membered ring; X52 represents -NR51- or a sulfur atom, R51 represents an alkyl of 1-6 carbons with or without a hydrogen atom or a substituent(s); Z52 represents a single bond, C1-C3 alkylene, -CO-, -NH-, -N=C-, -N=C(CH3)-, -O- or a combination of two or more selected from these groups; R52 represents a hydrogen atom, C1-C6 alkyl, phenyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl or pyrazolyl group.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

食道癌は男性に多く、世界中のがん死亡者数で6番目に多い癌であり、国内ではその9割以上が食道扁平上皮癌である。日本国内における5年生存率は約4割、10年生存率は3割以下で、極めて予後が不良の癌であり、国内で年間1万人以上が、世界で年間約40万人が食道癌で亡くなっており、治療を必要とする食道癌患者数はさらに多い。臨床レベルで有効な食道扁平上皮癌の腫瘍マーカーは見いだされておらず、食道癌初期症状が不定愁訴であることから、食道造影、(超音波)内視鏡検査、CTなどの検診率も極めて低い。さらに、食道は漿膜に覆われておらず、早期に周囲浸潤・リンパ節転移し、進行が早く、大部分が進行癌として発見される。そのため、食道切除術とリンパ節郭清の同時処置といった非常に侵襲性の高い手術的治療とともに、全身性作用を有する抗がん剤治療(化学療法)が、術前・術後のみならず、手術をしない場合にも、食道癌治療の中心となっている。

食道癌で使用される抗がん剤は、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセルなどの従来型の細胞増殖そのものを標的とした抗がん剤であり、分子標的薬は未だ開発されていない。細胞増殖そのものを標的とした抗がん剤には、正常細胞の増殖が盛んな骨髄や、消化管や腎臓などの上皮組織などにおける重篤な副作用がある。さらに、抗がん剤に対する耐性の獲得や、再発が充分に抑制できないなどの問題から、副作用が少なく、効果の高い薬物の開発が切望されている。

抗がん剤の副作用を抑えるためには、分子標的薬のように、生体内の特定の分子に特異的に作用する分子を有効成分とすることが好ましい。特定の分子に作用する抗がん剤としては、例えば、特許文献1には、特定の構造のキナゾリン系化合物により特定の経路のセリン/トレオニン蛋白質キナーゼの機能を調節できること、当該キナゾリン系化合物ががん細胞の増殖を抑制する抗がん作用を有すること、が開示されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、正常細胞に対する毒性が低く、がん細胞、特に食道扁平上皮がん細胞に対する増殖抑制作用に優れた抗がん剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記一般式(B-0)
【化1】
 
(省略)
[式(B-0)中、
X51は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
A51は、5員環、6員環、又は5員環と6員環の縮合環である芳香族複素環を表し、
X52は、-NR51-又は硫黄原子を表し、R51は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基を表し、
Z52は、単結合、炭素数1~3のアルキレン基、-CO-、-NH-、-N=C-、-N=C(CH3)-、-O-、又はこれらの群より選択される2種以上の組み合わせを表し、
R52は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。]
で表される化合物を有効成分とし、がん患者に有効量を投与される、抗がん剤。

【請求項2】
 
下記一般式(B-1)~(B-5)
【化2】
 
(省略)
[式(B-1)及び(B-2)中、
A1は、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいピペリジニル基、置換基を有していてもよいモルホリノ基、又は置換基を有していてもよいチオモルホリノ基を表し、
R1及びR2は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
式(B-3)中、
R11は、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基を表し、
R12及びR13は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表し、
Z12及びZ13は、それぞれ独立して、単結合、-O-、-CO-、-NH-、炭素数1~3のアルキレン基、ピペリジン-1,4-ジイル基、ピペラジン-1,4-ジイル基、又はこれらの群より選択される2種以上の組み合わせを表し、
Z14は、単結合、-NH-、-O-、-CO-、炭素数1~3のアルキレン基、又はこれらの群より選択される2種以上の組み合わせを表し、
R14は、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表し、
X21は、硫黄原子、-NH-、又は-NR25-を表し、R25は、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基を表す。
式(B-4)中、
Z21は、単結合、炭素数1~3のアルキレン基、-CO-、-N=C(CH3)-、-O-、又はこれらの群より選択される2種以上の組み合わせを表し、
R21は、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジチニル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表し、
X22は、硫黄原子、酸素原子、又は-NR22-を表し、R22は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
X23は、窒素原子、-CH-、又は-C-Z23-R23を表し、Z23は、単結合、-NH-、-N=C(CH3)-、-N(CH3)-、-S-、-SO2-、炭素数1~3のアルキレン基、又はこれらの群より選択される2種以上の組み合わせを表し、R23は、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表し、
X24は、窒素原子、-CH-、又は-C-Z24-R24を表し、Z24は、単結合、-N-、-N-N=C(CH3)-、-SO2-、-SO2-N(CH3)-CH2-、又は-S-CH2-を表し、R24は、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表す。
式(B-5)中、
R31は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノスルホニル基を表し、
X31は、-NH-、-NR34-、硫黄原子、又は酸素原子を表し、R34は置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基を表し、
Z32及びZ33は、それぞれ独立して、単結合、炭素数1~3のアルキレン基、-CO-、-N=C-、-O-、又はこれらの群より選択される2種以上の組み合わせを表し、
R32及びR33は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。]
のいずれかで表される化合物を有効成分とする、請求項1に記載の抗がん剤。

【請求項3】
 
前記A1が、無置換のピラゾリル基、1~3個の水素原子が炭素数1~6のアルキル基で置換されたピラゾリル基、又は無置換のモルホリノ基であり、
前記R1及びR2が、それぞれ独立して、無置換の炭素数1~6のアルキル基、無置換のフェニル基、又は1~3個の水素原子が炭素数1~6のアルキル基、アルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基であり、
前記R11が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はn-プロピル基であり、
前記R12及びR13が、それぞれ独立して、水素原子、無置換のフェニル基、1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Z12及びZ13が、それぞれ独立して、単結合、-O-、-NH-、-NH-CH2-、又はピペリジン-1,4-ジイルカルボニル基であり、
前記Z14が、単結合又は炭素数1~3のアルキレン基であり、
前記R14が、水素原子、無置換のフェニル基、1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基であり、
前記X21が、硫黄原子、-NH-、又は-NR25’-であり、R25’は無置換の炭素数1~6のアルキル基であり、
前記Z21が、単結合、-CO-、-CO-CH2-、-CH2-、-C2H4-、-CH2-CO-、-N=C(CH3)-、又は-C2H4-O-であり、
前記R21が、無置換の炭素数1~6のアルキル基、無置換の炭素数1~6のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、1~3個の水素原子が、炭素数1~3個のアルキル基、炭素数1~3個のアルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基、無置換のピロリル基、1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基で置換されたピロリル基、無置換のピリジル基、無置換のジヒドロベンゾジオキシニル基、無置換のベンゾイミダゾリル基、又は1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基からなる群より選択される1種以上で置換されたベンゾイミダゾリル基であり、
前記X22が、硫黄原子、又は-NR22’-であり、R22’は無置換のフェニル基、又は、1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基、アルキルオキシ基、及びジメチルアミノ基からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基であり、
前記X23が、窒素原子、-CH-、又は-C-Z23’-R23’であり、Z23’は、単結合、-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-N=C(CH3)-、-SO2-、-SO2-N(CH3)-CH2-、又は-S-CH2-を表し、R23’は、無置換の炭素数1~6のアルキル基、無置換の炭素数1~6のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基、無置換のピリジル基、又は1~3個の水素原子が、炭素数1~3個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基で置換されたベンゾイミダゾリル基であり、
前記X24が、窒素原子、-CH-、又は-C-R24’であり、R24’が、無置換のフェニル基、又は1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基であり、
前記R31が、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキルチオ基であり、
前記X31が、-NH-、-NR34’-、硫黄原子、又は酸素原子であり、R34’が無置換の炭素数1~6のアルキル基であり、
前記Z32及びZ33が、それぞれ独立して、単結合、炭素数1~3のアルキレン基、-CO-、-N=C-、又は-CO-O-であり、
R32及びR33は、それぞれ独立して、水素原子、無置換の炭素数1~6のアルキル基、又は、1~3個の水素原子が炭素数1~3個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される1種以上で置換されたフェニル基である、請求項2に記載の抗がん剤。

【請求項4】
 
下記の化合物b000、化合物b003、化合物b002、化合物b005、化合物b006、化合物b013、化合物b014、化合物C001、化合物C003、化合物C004、化合物C005、化合物C007、化合物C008、化合物C011、化合物C014、化合物b017、及び化合物b020からなる群より選択される1種以上を有効成分とする、請求項1に記載の抗がん剤。
【化3】
 
(省略)
【化4】
 
(省略)
【化5】
 
(省略)

【請求項5】
 
食道扁平上皮がんに対する治療に用いられる、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗がん剤。

【請求項6】
 
請求項1~5のいずれか一項に記載の抗がん剤を有効成分とし、がんの治療又は再発予防に用いられる、医薬用組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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