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トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物 NEW コモンズ

国内特許コード P180014979
整理番号 (NU-616)
掲載日 2018年5月23日
出願番号 特願2017-523658
出願日 平成28年6月8日(2016.6.8)
国際出願番号 JP2016066988
国際公開番号 WO2016199789
国際出願日 平成28年6月8日(2016.6.8)
国際公開日 平成28年12月15日(2016.12.15)
優先権データ
  • 特願2015-116151 (2015.6.8) JP
  • 特願2015-150175 (2015.7.29) JP
発明者
  • 山本 芳彦
  • 黒原 崇
  • 澁谷 正俊
出願人
  • 国立大学法人名古屋大学
発明の名称 トリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点とするトリフルオロメチル化合物の製造方法及びトリフルオロメチル基含有化合物 NEW コモンズ
発明の概要 多様な機能性トリフルオロメチル化合物を製造するために、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを短工程かつ効率的に合成することを課題とする。スクアレートを出発原料として、トリフルオロメチル化反応、アリルアルコール転移反応の2工程でトリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する方法を開発した。さらに、トリフルオロメチル置換セミスクアレートを起点として様々な機能性トリフルオロメチル化合物の製造方法を確立した。
従来技術、競合技術の概要


含フッ素化合物は、強固な炭素-フッ素結合のため高い化学的安定性を有することが知られており、医薬品をはじめ、機能材料、農薬などの領域において利用されている。特に、医薬品においては、1950年代にFludrocortisoneが、Cortisone と比較して10倍高い抗炎症作用を有することが見出されて以来(非特許文献1、2)、多数の化合物が合成されており、現在でも化学療法に使用されている5-フルオロウラシル等、含フッ素医薬品の開発が進んでいる(非特許文献3、4)。



医薬品では、フッ素を導入することによって、極性効果、ミミック効果、ブロック効果、疎水性増強効果と呼ばれる効果がもたらされることが知られている(非特許文献5、6)。極性効果とは、フッ素の強い電気陰性度による影響で酸化反応などの求電子反応に耐性を持つことや、より強いタンパク質との相互作用を獲得する効果である。ミミック効果とは、フッ素原子が水素の次に半径の小さな原子であることから、生体内でこれらが識別されずに類似した挙動を示す効果である。ブロック効果とは、フッ素の電子軌道の広がりが炭素に近いため、炭素-フッ素結合が強固になるため、置換反応や還元、生体内における酸化的代謝を抑制し、安定となる効果である。また、疎水性増強効果とは親油性を獲得することで、生体内での吸収、輸送などに変動を与える効果である。さらに、これらの複合的な効果としての薬効持続効果や薬物吸収増強効果作用、選択性の向上がフッ素の効果として知られている。これら高い効果を備えることから、含フッ素医薬品は、市販されている医薬品の14%にまで増加している。



含フッ素化合物が、上記のような効果を有することから、医薬品等の開発において、有機フッ素化合物の合成が大きな役割を果たすようになってきている。中でも、芳香族トリフルオロメチル化合物(Ar-CF)は多くの医薬品に利用されている。



現在、トリフルオロメチル基導入は、図2に示すように大きく分けて二つの方法により行なわれている。トリフルオロ酢酸やベンゾトリフルオリド誘導体の様な、トリフルオロメチル基を有する化合物を用い、目的構造体の合成を目指すビルディングブロック法(非特許文献3、4、7~11)、及びトリフルオロメチル単位を直接分子骨格に導入する直接トリフルオロメチル化法(非特許文献12~21、特許文献1)である。

産業上の利用分野


トリフルオロメチル置換セミスクアレートを合成する新規の手法、及び該化合物を起点として多様な機能性トリフルオロメチル化合物を合成する方法、及びトリフルオロメチル基含有化合物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記一般式(1)で表される化合物を出発原料として、
【化1】


(式中Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基である。)
付加反応工程、
及び環拡大工程によってトリフルオロメチル基が導入された化合物を製造する方法。

【請求項2】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
キノン化合物である請求項1記載の製造方法。

【請求項3】
トリフルオロメチル基が導入されたキノン化合物が、
下記一般式(4)又は(5)で表される化合物である請求項2記載の製造方法。
【化2】



(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R、R、R、Rはそれぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、R~Rのうち任意の2つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)
【化3】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R、Rはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)

【請求項4】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
複素環縮環化合物である請求項1記載の製造方法。

【請求項5】
トリフルオロメチル基が導入された複素環縮環化合物が、
下記一般式(6)又は(7)で表される化合物である請求項4記載の製造方法。
【化4】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R、Rはそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、R、Rは結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。XはO、S、NPであり、Pは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)
【化5】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。XはCH=CH、S、NCHである。)

【請求項6】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
ヒドロキノン化合物である請求項1記載の製造方法。

【請求項7】
トリフルオロメチル基が導入されたヒドロキノン化合物が、
下記一般式(8)~(10)のいずれかで表される化合物である請求項6記載の製造方法。
【化6】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R、R10、R11、R12はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、R~R12のうち任意の2つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)
【化7】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R13、R14はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択される。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)
【化8】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R15、R16はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、R15、R16は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。XはO、S、NPであり、Pは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)

【請求項8】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
ブテノリド化合物である請求項1記載の製造方法。

【請求項9】
トリフルオロメチル基が導入されたブテノリド化合物が、
下記一般式(10-1)、(10-2)で表される化合物である請求項8記載の製造方法。
【化9】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R17、R18、R19、R20はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基、エステル基から選択され、R17~R20のうち任意の2つの隣接する置換基は縮環ベンゼンを形成してもよい。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)
【化10】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R21、R22はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、クロロ基、フルオロ基から選択され、R21、R22は結合して縮環ベンゼンを形成してもよい。XはO、S、NPであり、Pは、カルバメート、スルホンアミドである。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基の炭化水素部位は、C1~C8の直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。)

【請求項10】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
四員環化合物である請求項1記載の製造方法。

【請求項11】
トリフルオロメチル基が導入された四員環化合物が、
下記一般式(10-3c)、(10-3d)で表される化合物である請求項10記載の製造方法。
【化11】


(式中、R23、R24はそれぞれ独立して、C1~C6直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。)
【化12】


(式中、R25、R26はそれぞれ独立して、C1~C6直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択される。)

【請求項12】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
ビシクロ環化合物である請求項1記載の製造方法。

【請求項13】
トリフルオロメチル基が導入されたビシクロ環化合物が、
下記一般式(37-1)で表される化合物である請求項12記載の製造方法。
【化13】


(式中、R27、R28はそれぞれ独立して、C1~C6直鎖状、分岐状、環状のアルキル基またはフェニル基から選択され、R27、R28で環構造を形成してもよい。)

【請求項14】
前記トリフルオロメチル基が導入された化合物が、
アミノシクロペンテンジオン化合物である請求項1記載の製造方法。

【請求項15】
トリフルオロメチル基が導入されたアミノシクロペンテンジオン化合物が、
下記一般式(10-4)で表される化合物である請求項14記載の製造方法。
【化14】


(式中、Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基から選択される。R29はC1~C8のアルキル基で、直鎖状、分岐状、環状のいずれでも良い。R30はt-ブチル基または1,1,3,3-テトラメチルブチル基から選択される。)

【請求項16】
下記一般式(1)で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
【化15】


下記一般式(3)で表されるスクアレートをトリフルオロメチル化する工程により、
【化16】


下記一般式(2)で表される化合物を製造し、
【化17】


アリルアルコール転移反応を行う工程により合成することを特徴とする製造方法。
(式中Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。)

【請求項17】
下記一般式(1)で表されるトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
【化18】


(式中Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基である。)
下記一般式(2)で表される化合物を
【化19】


アリルアルコール転移反応を行なう工程により合成することを特徴とする製造方法。
(式中Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。)

【請求項18】
請求項16又は17記載のトリフルオロメチル置換セミスクアレートの製造方法であって、
アリルアルコール転移反応を行なう工程が、
Re又はPhSiReOを触媒として用いる反応であることを特徴とする製造方法。

【請求項19】
下記一般式(2)で表される化合物の製造方法であって、
【化20】


下記一般式(3)で表されるスクアレートを
【化21】


トリフルオロメチル化する工程により合成することを特徴とする製造方法。
(式中Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。)

【請求項20】
請求項16又は19記載の製造方法であって、
前記トリフルオロメチル化する工程が、
CFMeSiを有機ケイ素試薬として用いてシリルトリフルオロメチル化反応をする工程と、
脱シリル化工程からなることを特徴とする製造方法。

【請求項21】
下記一般式(1)で表される化合物。
【化22】


(式中Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基である。)

【請求項22】
下記一般式(2)の化合物。
【化23】


(式中Rはイソプロピル基、n-プロピル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基であり、異なる基であっても、同一の基であってもよい。)

【請求項23】
下記式(12)~(52)、(17-1)、(10-3a)、(10-3b)で表されるトリフルオロメチル化合物。
【化24】


国際特許分類(IPC)
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