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(In Japanese)抗腫瘍剤

Patent code P180014998
File No. (S2015-0491-N0)
Posted date May 23, 2018
Application number P2016-574831
Patent number P6664815
Date of filing Feb 10, 2016
Date of registration Feb 21, 2020
International application number JP2016053960
International publication number WO2016129633
Date of international filing Feb 10, 2016
Date of international publication Aug 18, 2016
Priority data
  • P2015-024713 (Feb 10, 2015) JP
Inventor
  • (In Japanese)近藤 豊
  • (In Japanese)勝島 啓佑
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人名古屋市立大学
Title (In Japanese)抗腫瘍剤
Abstract (In Japanese)この発明は、腫瘍幹細胞においてTUG1遺伝子の高発現を抑制する核酸を有効成分として含む、TUG1遺伝子を正常組織と比べて高発現する腫瘍(例えば脳腫瘍、乳癌、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、白血病、リンパ腫など)を有する被験体を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

TUG1は、taurine upregulated gene 1の略称であり、げっ歯類の網膜の分化に必要なノンコーディングRNAとしてYoungら(非特許文献1)などによって特定されたスプラシングされたポリアデニル化RNAであり、網膜や脳など神経系の組織に強い発現を示す。

癌又は腫瘍でのTUG1の役割について、例えば非小細胞肺癌(NSCLC)ではTUG1をノックダウンすると細胞増殖を促進することがZhangら(非特許文献2)によって記載されている。これとは逆に、特定の癌又は腫瘍においてTUG1が過剰発現されており、TUG1発現を抑制すると、増殖が抑制されるという報告もある。例えば、Xuら(非特許文献3)は、TUG1のサイレンシングによって食道扁平上皮癌(ESCC)細胞の増殖が抑制され細胞周期の進行が阻止されると記載している。また、Zhangら(非特許文献4)は、骨肉腫細胞株でTUG1が過剰発現されていること、また、TUG1発現を抑制すると骨肉腫細胞がアポトーシスを起こすことを記載している。さらにまた、Hanら(非特許文献5)は、尿路上皮癌でTUG1が過剰発現され、高ステージと関係があること、また、TUG1をサイレンシングすると増殖阻害やアポトーシス誘導が起こることを記載している。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、TUG1遺伝子を高発現する腫瘍に対する抗腫瘍剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
腫瘍幹細胞においてTUG1遺伝子の高発現を抑制する核酸を有効成分として含む、TUG1遺伝子を正常組織と比べて高発現する腫瘍を有する被験体を治療又は予防するための組成物であって、前記核酸が、TUG1遺伝子の転写体RNAの配列番号1、2又は3の塩基配列において、それぞれ、ヌクレオチド番号1044~1062、1044~1062、又は1044~1062、ヌクレオチド番号2997~3458、2941~3398、又は2941~3412、並びに/或いは、ヌクレオチド番号3855~5181、3785~5111、又は3799~5125の領域を標的とする核酸であり、かつ前記腫瘍が、脳腫瘍、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、白血病及びリンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする、前記組成物。

【請求項2】
 
前記核酸が、TUG1遺伝子の転写体RNAに対する、siRNA、その前駆体RNA、アンチセンスRNA、若しくはその修飾RNA、又はアンチセンスDNAである、請求項1に記載の組成物。

【請求項3】
 
前記核酸が、配列番号4~11の塩基配列からなるセンス鎖と、該センス鎖のそれぞれに相補的な配列番号12~19の塩基配列からなるアンチセンス鎖とを含むsiRNA、その前駆体RNA又はその修飾RNAのいずれか1つ又は2つ以上の組み合わせである、請求項1又は2に記載の組成物。

【請求項4】
 
前記修飾RNAが、1つ又は2つ以上の修飾ヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項2又は3に記載の組成物。

【請求項5】
 
前記デオキシリボヌクレオチドを含む修飾RNAが、配列番号20~27の塩基配列からなるセンス鎖と、該センス鎖のそれぞれに相補的な配列を含む配列番号28~35の塩基配列からなるアンチセンス鎖とを含むsiRNA、或いは、配列番号28~35の塩基配列からなるアンチセンスRNA/DNAキメラである、請求項4に記載の組成物。

【請求項6】
 
前記修飾ヌクレオチドを含む修飾RNAが、各末端に、2'-O、4'-Cメチレンブリッジ(-O-CH2-)もしくは2'-O,4'-Cエチレンブリッジ(-O-CH2CH2-)を有するロックされた少なくとも2つのLNA修飾ヌクレオチドを含むLNA修飾アンチセンスRNAである、請求項4に記載の組成物。

【請求項7】
 
前記修飾RNAが、配列番号36~38、51~53のいずれかの塩基配列からなるLNA修飾アンチセンスRNAである、請求項2、46のいずれか1項に記載の組成物。

【請求項8】
 
前記核酸が、TUG1遺伝子の転写体RNAに対する、siRNA、その前駆体RNA若しくはアンチセンスRNAをコードするDNA、又はアンチセンスDNA、を含むベクターである、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。

【請求項9】
 
前記腫瘍が、脳腫瘍である、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。

【請求項10】
 
前記核酸が、(i)ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホネート結合もしくはホスホロアミデート結合によるホスホジエステル結合の置換、(ii)2'-O,4'-Cメチレンブリッジ(-O-CH2-)もしくは2'-O,4'-Cエチレンブリッジ(-O-CH2CH2-)、(iii)2’-メトキシエトキシもしくは2’-メトキシ、及び(iv)2’-ハロゲンからなる群から選択される修飾を含む1つ又は2つ以上の修飾リボヌクレオチド、並びに/或いは、1つ又は2つ以上のデオキシリボヌクレオチドを含む修飾RNAである、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。

【請求項11】
 
前記siRNAの前駆体RNAが、shRNAである、請求項2又は3に記載の組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2016574831thum.jpg
State of application right Registered
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