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(In Japanese)新規ポリ(ジフェニルアセチレン)化合物及びその製造方法、並びにその光学異性体分離剤としての用途 achieved foreign

Patent code P180015141
File No. P12-052JP
Posted date Jun 29, 2018
Application number P2015-500087
Patent number P6086512
Date of filing Aug 26, 2013
Date of registration Feb 10, 2017
International application number JP2013072712
International publication number WO2014125667
Date of international filing Aug 26, 2013
Date of international publication Aug 21, 2014
Priority data
  • P2013-024423 (Feb 12, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)前田 勝浩
  • (In Japanese)加納 重義
  • (In Japanese)井改 知幸
  • (In Japanese)下村 昴平
  • (In Japanese)小松 優規
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人金沢大学
Title (In Japanese)新規ポリ(ジフェニルアセチレン)化合物及びその製造方法、並びにその光学異性体分離剤としての用途 achieved foreign
Abstract (In Japanese)本発明は、光学異性体分離剤及びその製造方法を提供する。すなわち、本発明は、下記式(I):
(式省略)
[式中の各記号は、明細書に記載のとおりである。]で表される一方向巻きのらせん状ポリ(ジフェニルアセチレン)化合物及びその製造方法、該ポリ(ジフェニルアセチレン)化合物からなる光学異性体分離剤、並びに該光学異性体分離剤を担体にコーティングしてなるキラルカラム用充填剤に関し、これらは広範な化合物に対し優れた分離能を有することから、実用的な光学分割方法を提供することができる。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

有機化合物には物理的、化学的性質、例えば沸点、融点、溶解度といった物性が全く同一であるが、生理活性に差がみられる光学異性体が多く存在する。医薬の技術分野では、生体内の特定の受容体との結合のし易さによる薬理活性の違いがよく研究されており、光学異性体の間で薬効、毒性の点で顕著な差が見られる場合が多いことが広く知られている。このため薬物としてラセミ体を使用する場合には、それぞれの異性体について、吸収、分布、代謝、排泄動態を検討しておくことが望ましい旨、厚生労働省の医薬品製造指針にも記載されている。

前述の通り、光学異性体の物理的、化学的性質は全く同一であるが故に、通常の分離手段では分析が行えないため、広範な種類の有機化合物の光学異性体を簡便、且つ精度良く分析する技術の研究が精力的に行われてきた。それらの中でも、特に高速液体クロマトグラフィー(以下、HPLCと称することもある。)による光学分割法は、光学異性体分離機能を有する物質、すなわち、光学異性体分離剤そのもの、或いは光学異性体分離剤を適当な担体上に化学結合又はコーティングすることにより担持させたキラル固定相を使用して光学異性体を分離するものである。例えば、低分子化合物である光学活性なクラウンエーテル化合物を担体にコーティングした充填剤(特許文献1)、合成高分子である光学活性メタクリル酸トリフェニルメチルポリマーを担体にコーティングした充填剤(特許文献2)、多糖の誘導体である三酢酸セルロースを担体にコーティングした充填剤(特許文献3)、安息香酸セルロースを担体にコーティングした充填剤(特許文献4)、セルロースフェニルカルバメートを担体にコーティングした充填剤(特許文献5)、セルロースあるいはアミロース誘導体(非特許文献1)、タンパクであるオボムコイド(特許文献6)等が開発され、その高い光学分割能から商品化され、広く使用されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、クロマトグラフィー法、特に液体クロマトグラフィーによる光学異性体の分離に用いられる光学異性体分離剤及びそれを担持させてなる充填剤に関し、特に、広範なキラル化合物の光学異性体混合物の分離剤として有用ならせん状ポリ(ジフェニルアセチレン)化合物及びその製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(I):
【化1】
 
(省略)
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;
X及びX’は、独立してそれぞれアミド化又はエステル化されていてもよいカルボキシ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。

【請求項2】
 
一方向巻きのらせん構造を有することを特徴とする、請求項1記載の化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。

【請求項3】
 
R1とR1’、R2とR2’、R3とR3’及びR4とR4’が、それぞれ同一の基である、請求項2記載の化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。

【請求項4】
 
X及びX’が、共にカルボキシ基又はCON(R5)(R6)(式中、R5は、水素原子又はC1-6アルキル基であり、且つR6は、置換されていてもよいC1-20アルキル基又は置換されていてもよいアリール基である。)である、請求項2記載の化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。

【請求項5】
 
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及びR4’が、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、トリC1-6アルキルシリル基又はトリC1-6アルキルシロキシ基であって、且つR1とR1’、R2とR2’、R3とR3’及びR4とR4’が、それぞれ同一の基であり;
X及びX’が、共にCON(R5)(R6)(式中、R5は、水素原子又はC1-6アルキル基であり、且つR6は、置換されていてもよいC6-10アリール基である。)であり;並びに
nが、10以上10000以下の整数である、請求項2記載の化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。

【請求項6】
 
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及びR4’が、独立してそれぞれ水素原子又はハロゲン原子であって、且つR1とR1’、R2とR2’、R3とR3’及びR4とR4’が、それぞれ同一の基であり;
X及びX’が、共にCON(R5)(R6)(式中、R5は、水素原子であり、且つR6は、置換されていてもよいフェニル基である。)であり;並びに
nが、100以上10000以下の整数である、請求項2記載の化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。

【請求項7】
 
請求項2~6のいずれか一項に記載のポリ(ジフェニルアセチレン)化合物からなる光学異性体分離剤。

【請求項8】
 
請求項7記載の光学異性体分離剤を担体に担持してなる充填剤。

【請求項9】
 
担体がシリカゲルである、請求項8記載の充填剤。

【請求項10】
 
請求項8又は9に記載の充填剤を充填して調製されるキラルカラム。

【請求項11】
 
光学異性体の混合物の純度測定用又は分離用として使用する、請求項10記載のキラルカラム。

【請求項12】
 
請求項2記載の化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法であって、光学不活性な式(II):
【化2】
 
(省略)
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物と光学活性な低分子化合物とを混合する工程、及び
該低分子化合物を除去する工程を含むことを特徴とする、方法。

【請求項13】
 
エステル化又はアミド化の工程を更に含む、請求項12記載の方法。

【請求項14】
 
光学活性な低分子化合物が、2-フェニルグリシノール、1-シクロヘキシルエチルアミン、1-(1-ナフチル)エチルアミン、1-(2-ナフチル)エチルアミン、sec-ブチルアミン、1-フェニル-2-(p-トリル)エチルアミン、1-(p-トリル)エチルアミン、1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン、1-フェニルエチルアミン、β-メチルフェネチルアミン、2-アミノ-1-ブタノール、2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、1-アミノ-2-インダノール、2-アミノ-1-フェニル-1,3-プロパンジオール、2-アミノ-1-プロパノール、ロイシノール、フェニルアラニノール、バリノール、ノルエフェドリン、メチオニノール、アミノ酸、カルボキシ基を保護したアミノ酸、3-アミノピロリジン、1-ベンジル-3-アミノピロリジン、1,2-ジフェニルエチレンジアミン、1,2-シクロヘキサンジアミン、2-(メトキシメチル)ピロリジン、1-メチル-2-(1-ピペリジノメチル)ピロリジン及び1-(2-ピロリジノメチル)ピロリジンからなる群より選択される化合物の光学活性体である、請求項12又は13に記載の方法。

【請求項15】
 
光学活性な低分子化合物が、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール又は(R)-(-)-2-フェニルグリシノールである、請求項12又は13に記載の方法。

【請求項16】
 
光学活性な低分子化合物の光学純度が、99%ee以上である、請求項12~15のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】
 
光学活性な低分子化合物の光学純度が、80%ee以上である、請求項12~15のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】
 
光学活性低分子化合物の除去が、溶媒洗浄により行われる、請求項12~17のいずれか一項に記載の方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2015500087thum.jpg
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