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骨髄性白血病の治療剤

国内特許コード P180015142
整理番号 P14-019(2)
掲載日 2018年6月29日
出願番号 特願2015-185634
公開番号 特開2016-065055
出願日 平成27年9月18日(2015.9.18)
公開日 平成28年4月28日(2016.4.28)
優先権データ
  • 特願2014-191651 (2014.9.19) JP
発明者
  • 平尾 敦
  • 大田 久美子
出願人
  • 国立大学法人金沢大学
発明の名称 骨髄性白血病の治療剤
発明の概要 【課題】骨髄性白血病に対する有効な治療剤を提供する。
【解決手段】5-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を含む特定の構造を有するキノリン化合物を有効成分とする。
【選択図】図4
従来技術、競合技術の概要


骨髄性白血病において、自己複製能と腫瘍再構築能を持つ集団である白血病幹細胞の存在が示され(非特許文献3)、治療抵抗性や悪性進展の原因となることが示されている。白血病根治のためには、白血病幹細胞を標的とした新規治療の開発が必要である。



慢性骨髄性白血病の治療には、現在、分子標的治療薬としてABL選択的チロシンキナーゼ阻害剤(ST1571、イマニチブなど)が知られている。イマチニブは、慢性骨髄性白血病の原因となるBCR-ABL1タンパク質を標的として作用し、白血病細胞を減少させる。イマチニブは、慢性骨髄性白血病の白血病細胞増殖のシグナル伝達に重要なBCR-ABL1タンパク質のATP結合部位にはまり込み、本来ATPが結合して起こるシグナル伝達を抑制することで白血病細胞の増殖を抑制し、抗腫瘍効果を示す。



しかし、イマチニブ臨床試験では、慢性骨髄性白血病における進行期の多くの患者が良好に応答するものの、白血病幹細胞が残存し、その後再発することが報告されている。急性骨髄性白血病においても、白血病幹細胞は、既存の治療に抵抗性を示すことが知られている。このような状況下、骨髄性白血病幹細胞に対する新たな治療薬が望まれていた。



ところで、FOXOは、DNA結合ドメインForkhead box(FOX)を持つForkheadファミリーのサブグループ"O"に属する転写因子で、これまでに、多くの遺伝子の発現誘導を介して、ストレス応答、代謝制御、細胞周期、アポトーシス、DNA修復などに関与し、正常造血幹細胞プール維持に重要な分子であることが分かっている。さらに、慢性骨髄性白血病幹細胞のイマチニブ耐性(非特許文献1)や急性骨髄性白血病幹細胞の未分化性維持に必須である(非特許文献2)ことが知られている。



以上の知見により、骨髄性白血病幹細胞の治療剤をスクリーニングする方法として、例えば特許文献1に開示された方法が挙げられる。特許文献1に開示されたスクリーニング方法では、フォークヘッド型転写因子(例えば、Foxo3a等)の活性化が慢性骨髄性白血病の白血病幹細胞の生存に必要であるという知見に基づき、フォークヘッド型転写因子のリン酸化を促進する試験化合物又はフォークヘッド型転写因子の発現を阻害する試験化合物を慢性骨髄性白血病の治療剤又は予防剤としてスクリーニングするものである。



また、非特許文献2には、フォークヘッド型転写因子が急性骨髄性白血病幹細胞の未分化性維持に必須であることが示されている。

産業上の利用分野


本発明は、特定の化合物を有効成分とする骨髄性白血病の治療剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記式に示すキノリン化合物(X)を有効成分とする骨髄性白血病の治療剤。
【化1】


[式中の記号は、以下の意味を示す。
X:C-R7、又はN。
Y:C-R6、又はN。
R2:それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはへテロ環。
R3:ハロゲン、低級アルキル、又は-O-低級アルキル。
R4:それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環、又はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。ただし、R4が置換されていてもよい非芳香族へテロ環を示す場合、環を構成する炭素原子が隣接するNHと結合するものとする。
R5:-H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、-O-低級アルキル、-OH、-NHCO-低級アルキル、-N(低級アルキル)CO-低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよい環状アミノ。
R6:-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
R7:-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、YがC-R6を示す場合、R2とR6は一体となって、低級アルキレン、又は低級アルケニレンを形成してもよい。]

【請求項2】
上記キノリン化合物(X)は、X及びYがC-Hであり、R2が低級アルキルであり、R3がハロゲンであり、R4が置換されていてもよいシクロアルキルR5が低級アルキルで置換されていてもよいアミノであることを特徴とする請求項1記載の治療剤。

【請求項3】
上記キノリン化合物(X)は、下記式で示される5-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸であることを特徴とする請求項1記載の治療剤。
【化2】



【請求項4】
上記骨髄性白血病は、急性骨髄性白血病であることを特徴とする請求項1記載の治療剤。

国際特許分類(IPC)
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出願権利状態 公開
(有)金沢大学ティ・エル・オーは、金沢大学の研究者の出願特許を産業界へ技術移転することを主目的として、金沢大学の教官の出資により設立された技術移転機関です。
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なお、既に活用のお申し込み・お打合わせ等の段階に入っている場合もございますので、予めご承知おきください。


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