Top > Search of Japanese Patents > CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA THERAPEUTIC AGENT AND THERAPEUTIC AGENT SCREENING METHOD

CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA THERAPEUTIC AGENT AND THERAPEUTIC AGENT SCREENING METHOD

Patent code P180015143
File No. P15-041(2)
Posted date Jun 29, 2018
Application number P2017-014930
Publication number P2017-146297A
Date of filing Jan 31, 2017
Date of publication of application Aug 24, 2017
Priority data
  • P2016-025365 (Feb 12, 2016) JP
Inventor
  • (In Japanese)向田 直史
  • (In Japanese)馬場 智久
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人金沢大学
Title CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA THERAPEUTIC AGENT AND THERAPEUTIC AGENT SCREENING METHOD
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To resolve a mechanism that converts normal hematopoietic processing in a chromatic myelogenous leukemia (CML) initial stage into leukemic processing, and to discover a target substance that may serve as a novel chromatic myelogenous leukemia therapeutic agent or bone transplantation therapeutic agent.
SOLUTION: In a mechanism in which a model animal having a symptom and disease state in a chromatic myelogenous leukemia (CML) initial stage is used to convert hematopoietic processing into leukemic processing, it is discovered that, under a CML bone marrow environment, a basophil develops a CCL3, and further the CCL3 facilitates predominant proliferation of a LIC with respect to a normal hematopoietic stem cell, which in turn develops the chromatic myelogenous leukemia. Further, it is verified that a function of the basophil is directly or indirectly hindered such as reduction in the basophil and the like, and thereby the developing of the chromatic myelogenous leukemia or bone transplantation can be also suppressed. Accordingly, a novel screening method of a therapeutic agent or preventive agent of the chromatic myelogenous leukemia or bone transplantation with the basophil as a target substance, and the novel therapeutic agent or preventive agent of the chromatic myelogenous leukemia or bone transplantation are completed.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

(慢性骨髄性白血病)
慢性骨髄性白血病(以下、「CML」と称する場合もある)は、造血幹細胞(以下、「HSC」と称する場合もある)の悪性腫瘍化から生じる骨髄増殖性腫瘍である。わが国における慢性骨髄性白血病の頻度は10万人に1~2人と比較的まれで、成人における白血病全体の約20%を占める。
慢性骨髄性白血病の発症する原因は、明確には解明されていないが、慢性期、移行期および急性期(急性転化期)の3段階に分けられる(非特許文献1)。慢性期は無症状であり、病気の進行とともに、血液中の白血球数と血小板数が増加し、その後、次第に貧血になる。さらに、白血球数が増加するに従って、全身の倦怠感や、腹部の膨満感などの症状が現れる。90%以上のCML症例は、フィラデルフィア染色体の存在と関係している。この染色体は、染色体9と22の間の相互転座から生じて、BCR-ABL融合遺伝子を形成する(非特許文献2)。この遺伝子がCMLの病原であり(非特許文献3)、骨髄中のBCR-ABL融合遺伝子産物(活性化型チロシンキナーゼ)を発現した白血病幹細胞{leukemia initiating cells(LICs)}の存在が、CMLの慢性期の開始に深く関わっている(非特許文献4)。

BCR遺伝子のブレークポイントクラスタ領域は、BCR-ABL融合タンパク質をコードしている。BCR-ABL融合タンパク質は、造血幹細胞(HSC)をLIC に転換させることができる恒常的チロシンキナーゼ活性を示す。LICは、異種白血病細胞を次々と病理学的に生じさせることができる(非特許文献3、4)。造血に必須の部位は、骨髄(BM)の限られた領域内にある。CMLの開始プロセスの間に、少数のBCR-ABL-発現LICは、多数の正常な造血性細胞と共存する。正確なメカニズムは不明であるが、LICは、その後、正常なHSCを圧倒し、造血系全体で優勢となり、正常な造血のプロセスを白血病性プロセスに変換する。
更に、CML患者は、頻繁に骨髄及び末梢血(PB)中に好塩基球増多症を示し、それは、急性期においてより明白になる(非特許文献5、6)。しかしながら、慢性骨髄性白血病進行における好塩基球様白血病細胞の病因的役割はほとんど知られていない。

CCL3(Chemokine (C-C motif) ligand 3)は、MIP-1α(Macrophage inflammatory protein-1α)としても知られており、CCケモカインファミリーに属する。生体内BCR-ABL発現誘導によって、骨髄中でCCL3の異常な発現が生じることが報告されている(非特許文献7)。さらに、CCL3媒介シグナルは、Ablタンパク質のキナーゼ活性に応じて、正常なHSCおよび白血病幹細胞のin vitro増殖を、異なった方法で、制御することができることが報告されている(非特許文献8、9)。これらの報告は、CML発症の初期プロセスでの正常HSCと白血病幹細胞との間の相互作用に、CCL3が潜在的に関与していることを示唆している(非特許文献7)。
しかし、CCL3の正確な役割は、適切な実験モデル動物がないため不明であった。

本発明者らは、以前、非放射線照射マウスへの少数のLICの直接注入後にCML様疾患を発症できることを示した。このモデルにおいて、白血病細胞由来CCL3発現が優先的に正常なHSPC(造血幹細胞・前駆細胞)に作用すること、及びこの作用が最終的に骨髄中のLICの支配的な増殖をもたらし得ることを示した。
しかしながら、CCL3の細胞性ソース及び該作用の基礎となるメカニズムは不明であった(非特許文献10、特許文献1)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、慢性骨髄性白血病治療剤及び該治療剤をスクリーニングする方法に関し、より詳細には、慢性骨髄性白血病の初期段階の症状が誘導された非ヒト慢性骨髄性白血病モデル動物において、該白血病に関与する好塩基球を標的としたスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
好塩基球若しくは好塩基球改変体の作用又は発現を阻害する試験化合物を選択することを特徴とする慢性骨髄性白血病又は骨転移の治療剤又は予防剤のスクリーニング方法。

【請求項2】
 
以下の工程を含む請求項1に記載のスクリーニング方法:
(1)試験化合物を、放射線非照射のヒト以外の動物でありかつBCR-ABL融合遺伝子が導入されている造血幹細胞が髄腔に移植された慢性骨髄性白血病モデル動物の骨髄に、投与する工程、及び
(2)該骨髄中の好塩基球の発現量を測定する工程。

【請求項3】
 
前記慢性骨髄性白血病は初期段階の慢性骨髄性白血病である、請求項1又は2に記載のスクリーニング方法。

【請求項4】
 
前記ヒト以外の動物が免疫不全マウスまたは免疫不全ラットである、請求項1~3のいずれか一に記載のスクリーニング方法。

【請求項5】
 
前記造血幹細胞がモデル動物と同種の動物由来の造血幹細胞である、請求項1~4のいずれか一に記載のスクリーニング方法。

【請求項6】
 
前記髄腔が脛骨または大腿骨の骨髄の髄腔である、請求項1~5のいずれか一に記載のスクリーニング方法。

【請求項7】
 
自己の正常造血幹細胞と移植された細胞が前記髄腔内に共存している、請求項1~6のいずれか一に記載のスクリーニング方法。

【請求項8】
 
好塩基球若しくは好塩基球改変体の作用又は発現を阻害する化合物又は抽出物を含む慢性骨髄性白血病又は骨転移の治療剤又は予防剤。

【請求項9】
 
前記骨転移は乳癌による骨転移である、請求項8に記載の治療剤又は予防剤。

【請求項10】
 
前記化合物がCCR5阻害剤である、請求項8又は9に記載の治療剤又は予防剤。

【請求項11】
 
前記化合物がマラビロクである、請求項8~10のいずれか1に記載の治療剤又は予防剤。

【請求項12】
 
前記化合物又は抽出物が、ビクリビロク、バイカリン・フラボノイド、Trigonostema xyphophylloides抽出物(TXE)、又はVatica astrotricha抽出物である請求項8~10のいずれか1に記載の治療剤又は予防剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
Please contact us by E-mail or facsimile if you have any interests on this patent.


PAGE TOP

close
close
close
close
close
close
close