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AMPA受容体に特異的に結合する新規化合物 NEW

国内特許コード P180015238
整理番号 (S2015-1685-N0)
掲載日 2018年8月31日
出願番号 特願2017-527464
出願日 平成28年7月5日(2016.7.5)
国際出願番号 JP2016069896
国際公開番号 WO2017006931
国際出願日 平成28年7月5日(2016.7.5)
国際公開日 平成29年1月12日(2017.1.12)
優先権データ
  • 特願2015-135124 (2015.7.6) JP
発明者
  • 高橋 琢哉
  • 宮崎 智之
  • 須原 哲也
  • 樋口 真人
  • 張 明栄
出願人
  • 公立大学法人横浜市立大学
発明の名称 AMPA受容体に特異的に結合する新規化合物 NEW
発明の概要 本発明は、下記式(I)で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を提供する。
【化1】



(式中、A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;R1~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;nは、0~4の整数である。)。該化合物は、AMPA受容体に特異的に結合することができ、かつ脳移行性が極めて高い。
従来技術、競合技術の概要


AMPA受容体は中神経系に広く分布し、学習、記憶、神経変性、及び細胞死などに関与することが知られている。近年、AMPA受容体を標的とした、精神・神経疾患の治療に関する研究が進められている(特許文献1~3)。AMPA受容体とこれらの疾患との関係を調査するためには、脳内におけるAMPA受容体の発現量及び分布を評価することが求められる。しかしながら、これらのAMPA受容体の発現量等を調査するために、現時点においては死後脳を用いなければならないこと、及び健常者との比較ができないことといった様々な問題があった。



分子イメージング法、例えば、ポジトロン断層撮影法(PET)は、生体内の分子の挙動をインビボで可視化することができる方法である。生体内のAMPA受容体の挙動をインビボで可視化するために、これまでに、幾つかの分子プローブが合成されている(非特許文献1~3)。しかしながら、従来の分子プローブは、AMPA受容体への特異的結合が不十分であったり、プローブの脳移行性が低かったりする理由により、これらをAMPA受容体のインビボイメージングに使用することは困難であった。したがって、AMPA受容体に特異的に結合し、高い脳内集積を示す新たな化合物の開発が求められていた。

産業上の利用分野


本発明は、AMPA(α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾール-プロピオン酸)受容体に特異的に結合する新規化合物、その医薬として許容し得る塩、及びその溶媒和物、並びに、それらの化合物を含む組成物、それらの化合物の製造方法、及びそれらの化合物を製造するための中間体に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物:
【化1】


(式中、
A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;
X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;
R1~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
nは、0~4の整数であり;
但し、2-[2,6-ジフルオロ-4-({2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}チオ)フェノキシ]アセトアミド、4-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)エチルチオ]-2,6-ジフルオロフェノキシアセトアミド、N,N-ジメチル-4-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)エチルチオ]-2,6-ジフルオロフェノキシアセトアミド、4-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)エチルチオ]-2-フルオロフェノキシアセトアミド、N,N-ジメチル-4-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)エチルチオ]-2-フルオロフェノキシアセトアミド、N,N-ジメチル-4-[2-(フェニルスルホニルアミノ)エチルチオ]-2,6-ジフルオロフェノキシアセトアミド、4-[2-(フェニルスルホニルアミノ)エチルチオ]-2-フルオロフェノキシアセトアミド、及びN,N-ジメチル-4-[2-(フェニルスルホニルアミノ)エチルチオ]-2-フルオロフェノキシアセトアミドを除く。)。

【請求項2】
R1~R4の全てが、水素となることはない、請求項1記載の化合物。

【請求項3】
A及びZは、それぞれ独立に、CO又はSO2である、請求項1又は2記載の化合物。

【請求項4】
AがSO2であり、かつZがCOである、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。

【請求項5】
XがSであり、かつYがOである、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。

【請求項6】
R2がアルキルである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。

【請求項7】
R1がアルキル又はハロである、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。

【請求項8】
R3及びR4のうちの一方が水素であり、他方がアルキルである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。

【請求項9】
R5がハロである、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物。

【請求項10】
前記ハロがフルオロである、請求項9記載の化合物。

【請求項11】
nが2である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。

【請求項12】
下記からなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物:
【化2】




【請求項13】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物:
【化3】


(式中、
A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;
X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;
R1~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
nは、0~4の整数であり;
1個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である)。

【請求項14】
前記放射性同位体が、11C又は18Fである、請求項13記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。

【請求項15】
放射性同位体を含む基がRである、請求項14記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。

【請求項16】
放射性同位体を含む基がRである、請求項14記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。

【請求項17】
放射性同位体を含む基がR及びRの少なくとも一方である、請求項14記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物。

【請求項18】
下記からなる群から選択される、請求項14記載の化合物:
【化4】




【請求項19】
請求項1~18のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。

【請求項20】
α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾール-プロピオン酸受容体をイメージングするために用いられる、請求項19記載の組成物。

【請求項21】
PETイメージング用である、請求項20記載の組成物。

【請求項22】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物:
【化5】


(式中、
A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;
X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;
R1~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
nは、0~4の整数である。)
を含む、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾール-プロピオン酸受容体をイメージングするために用いられる組成物。

【請求項23】
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の製造方法であって:
【化6】


(式中、
A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;
X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;
R1、R3及びR4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
R2は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
nは、0~4の整数である。);
式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物:
【化7】


(式中、A、X、Y、Z、R1、R3、R4、R5、及びnは、上記で定義したものと同じである。)を、X1-R2(式中、R2は上記で定義したものと同じであり、X1はハロゲンである。)と反応させることを含む、前記製造方法。

【請求項24】
前記R2が、[11C]アルキルである、請求項23記載の製造方法。

【請求項25】
前記式(I)及び式(II)中のR3及びR4が、いずれも水素である、請求項23又は24記載の製造方法。

【請求項26】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の製造方法であって:
【化8】


(式中、
A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;
X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;
R1は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
nは、0~4の整数である。);
式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物:
【化9】


(式中、A、X、Y、Z、R2、R3、R4、R5、及びnは、上記で定義したものと同じであり、Raは、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。)を、X1-R1(式中、R1は、上記で定義したものと同じであり、X1はハロゲンである。)と反応させることを含む、前記製造方法。

【請求項27】
前記反応が、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、炭酸塩及びハロゲン化銅の存在下で行われる、請求項26記載の製造方法。

【請求項28】
前記R1が、[11C]アルキルである、請求項26又は27記載の製造方法。

【請求項29】
式(III)によって表される中間体:
【化10】


(式中、
A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;
X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;
R2~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
nは、0~4の整数であり;かつ
Raは、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。)。

【請求項30】
下記構造によって表される、請求項29記載の中間体:
【化11】




【請求項31】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物:
【化12】



(式中、
A及びZは、それぞれ独立に、CO、SO又はSO2であり;
X及びYは、それぞれ独立に、S又はOであり;
R1~R4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
R5は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル又はハロであり;
nは、0~4の整数である。)
を投与された被験体の脳から発せられる放射線を検出する工程を有する、AMPA受容体のイメージング方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 公開
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