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活性構造のREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識して結合する抗体、及び該抗REIC/Dkk-3抗体を用いた癌治療のモニタリング NEW

国内特許コード P180015253
整理番号 (S2015-2066-N0)
掲載日 2018年8月31日
出願番号 特願2017-543279
出願日 平成28年9月27日(2016.9.27)
国際出願番号 JP2016078339
国際公開番号 WO2017057308
国際出願日 平成28年9月27日(2016.9.27)
国際公開日 平成29年4月6日(2017.4.6)
優先権データ
  • 特願2015-190401 (2015.9.28) JP
発明者
  • 公文 裕巳
  • 木下 理恵
  • 二見 淳一郎
出願人
  • 国立大学法人 岡山大学
  • 桃太郎源株式会社
発明の名称 活性構造のREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識して結合する抗体、及び該抗REIC/Dkk-3抗体を用いた癌治療のモニタリング NEW
発明の概要 癌関連タンパク質REIC/Dkk-3を特異認識し、REIC/Dkk-3遺伝子あるいはREIC/Dkk-3タンパク質を医薬として用いる癌治療効果のモニタリングが可能な抗REIC抗体の提供、及び該抗体を用いた診断方法の提供。
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体又はその機能的断片を用いて、被験体から採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、被験体の生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質の濃度が正常人の生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度よりも低い場合に、該被験体が前癌又は腫瘍性疾患に罹患していると判断する、癌の検出方法。
従来技術、競合技術の概要


細胞の不死化に関連した遺伝子として、REIC/Dkk-3遺伝子が知られており、癌細胞ではこの遺伝子の発現が抑制されていることが報告されている(特許文献1及び非特許文献1から4を参照)。



REIC/Dkk-3遺伝子はDkkファミリーのメンバーであり、Wnt受容体を介してWntシグナル伝達を阻害することが示唆されているが(非特許文献5及び6を参照)、Wnt遺伝子は、細胞の成長、分化、癌化などの重要な生物学的状況に多面的な役割を果たすことが報告されている(非特許文献5及び7を参照)。



全長REIC/Dkk-3タンパク質を10μg/mLの濃度で末梢血単核球(単球)を培養している培養液中に添加すると、同細胞が樹状細胞様細胞に分化することが報告されている(特許文献2を参照)。



また動物実験では、全長REIC/Dkk-3タンパク質及びそのフラグメントペプチドが、マウス腫瘍モデルへの投与により著明な腫瘍縮小効果を示すことが報告されている(特許文献3を参照)。



さらにヒトへの適応では、アデノウイルスを用いたREIC/Dkk-3遺伝子治療が、転移性去勢抵抗性前立腺癌で著効(完全寛解)を示した症例が報告されている(非特許文献8を参照)。

産業上の利用分野


本発明は、REIC/Dkk-3遺伝子及びREIC/Dkk-3タンパク質を用いた癌治療効果のモニタリングとコンパニオン診断に関する。本発明は、さらにREIC/Dkk-3タンパク質を腫瘍マーカーとした癌の予測及び予後の診断を可能とする抗REIC/Dkk-3特異的抗体、及びそれらを用いる検査方法に関する。具体的には、REIC/Dkk-3の活性構造を特異認識できる抗REIC/Dkk-3抗体と、それらを利用した診断方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体又はその機能的断片を用いて、被験体から採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、被験体の生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質の濃度が正常人の生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度よりも低い場合に、該被験体が前癌又は腫瘍性疾患に罹患していると判断する、癌の検出方法。

【請求項2】
さらに、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体又はその機能的断片を用いて、被験体から採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、第2の抗体又はその機能的断片を用いて得られた測定値に対する第1の抗体又はその機能的断片を用いて得られた測定値の比を算出し、該比が正常人の生体試料を用いて得られた比よりも低い場合に、該被験体が前癌又は腫瘍性疾患に罹患していると判断する、請求項1記載の癌の検出方法。

【請求項3】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを特異的に認識する抗体である、請求項1又は2に記載の癌の検出方法。

【請求項4】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体である、請求項2又は3に記載の癌の検出方法。

【請求項5】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体が受託番号NITE BP-02103で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識するモノクローナル抗体であるN-1抗体であり、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体が受託番号NITE BP-02104で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識するモノクローナル抗体であるCys-3抗体である、請求項1~4のいずれか1項に記載の癌の検出方法。

【請求項6】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体又はその機能的断片を用いて、癌治療を受けている癌患者から経時的に採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、REIC/Dkk-3タンパク質の濃度が上昇した場合に、癌治療作用又は効果があったと判定する、癌治療のモニタリング方法。

【請求項7】
さらに、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体又はその機能的断片を用いて、被験体から経時的に採取した生体試料中のREIC/Dkk-3タンパク質濃度を測定し、第2の抗体を用いて得られた測定値に対する第1の抗体を用いて得られた測定値の比を算出し、該比が上昇した場合に、癌治療作用又は効果があったと判定する、請求項6記載のモニタリング方法。

【請求項8】
経時的に採取した生体試料が、癌治療前、癌治療中及び癌治療後に採取した生体試料を含む、請求項6又は7に記載のモニタリング方法。

【請求項9】
癌治療がREIC/Dkk-3遺伝子、REIC/Dkk-3断片遺伝子、REIC/Dkk-3タンパク質又はREIC/Dkk-3断片ペプチドを用いた治療である、請求項6~8のいずれか1項に記載のモニタリング方法。

【請求項10】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを特異的に認識する抗体である、請求項6~9のいずれか1項に記載のモニタリング方法。

【請求項11】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体がREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体である、請求項7~10のいずれか1項に記載のモニタリング方法。

【請求項12】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低い第1の抗体が受託番号NITE BP-02103で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識するモノクローナル抗体であるN-1抗体であり、正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識する第2の抗体が受託番号NITE BP-02104で国際寄託されているハイブリドーマが産生するREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識するモノクローナル抗体であるCys-3抗体である、請求項6~11のいずれか1項に記載のモニタリング方法。

【請求項13】
請求項1~5のいずれか1項に記載の癌の検出方法、又は請求項6~12のいずれか1項に記載のモニタリング方法に使用する、REIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識する抗体、REIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体、若しくはREIC/Dkk-3タンパク質のC末端ドメインを認識する抗体、又はそれらの機能的断片。

【請求項14】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するが、癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を認識せず結合しないか、又は癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質に対する反応性が低いN-1抗体を産生する、受託番号NITE BP-02103で国際寄託されているハイブリドーマ。

【請求項15】
請求項14に記載のハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体であるN-1抗体又はその機能的断片。

【請求項16】
正常細胞が産生する活性構造を有するREIC/Dkk-3タンパク質及び癌患者血中に多く存在するREIC/Dkk-3タンパク質を特異的に認識するCys-3抗体を産生する、受託番号NITE BP-02104で国際寄託されているハイブリドーマ。

【請求項17】
請求項16に記載のハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体であるCys-3抗体又はその機能的断片。

【請求項18】
請求項13に記載のREIC/Dkk-3タンパク質のN末端ドメインを認識する抗体とREIC/Dkk-3タンパク質のCysteine-richドメインを認識する抗体若しくはREIC/Dkk-3タンパク質のC末端ドメインを認識する抗体を含む、請求項2~5のいずれか1項に記載の癌の検出方法、又は請求項7~12のいずれか1項に記載のモニタリング方法に使用するための検査キット。

【請求項19】
請求項15に記載のN-1抗体及び請求項17に記載のCys-3抗体を含む、請求項2~5のいずれか1項に記載の癌の検出方法、又は請求項7~12のいずれか1項に記載のモニタリング方法に使用するための検査キット。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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