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(In Japanese)低分子化合物による癌と線維化の抑制と再生促進の効果

Patent code P180015254
File No. (S2015-2042-N0)
Posted date Aug 31, 2018
Application number P2017-540011
Date of filing Sep 16, 2016
International application number JP2016077475
International publication number WO2017047762
Date of international filing Sep 16, 2016
Date of international publication Mar 23, 2017
Priority data
  • P2015-185988 (Sep 18, 2015) JP
Inventor
  • (In Japanese)汐田 剛史
  • (In Japanese)板場 則子
  • (In Japanese)森本 稔
  • (In Japanese)岡 博之
  • (In Japanese)阿部 健一郎
  • (In Japanese)清水 寛基
  • (In Japanese)河野 洋平
  • (In Japanese)横木 智
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人鳥取大学
  • (In Japanese)カノンキュア株式会社
Title (In Japanese)低分子化合物による癌と線維化の抑制と再生促進の効果
Abstract (In Japanese)悪性腫瘍、又は線維症に対する新規の治療薬を取得する。
式(1)に示す化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を用いる。又は式(1)に示す化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、悪性腫瘍の治療薬、又は線維症の治療薬を用いる。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ヒトの死亡原因として、悪性腫瘍、心疾患、脳血管疾患などの疾患が上位に挙げられる。この中でも悪性腫瘍は、発生機序が複雑であるため、特に予防及び治療の難しい疾患といえる。

悪性腫瘍の原因となる症状として、組織の線維化が挙げられる。例えば、肝臓の線維化が進むと、肝硬変、肝癌になる。その他、線維化は肺、腎臓、心臓、皮膚などにも生じる。非特許文献1には、線維化治療に関するものとして、ピルフェニドンの臨床試験の結果が記載されている。

本願発明者らは、低分子化合物に関して、3つの報告をしている(非特許文献2、3、特許文献1)。非特許文献2、3には、肝癌細胞増殖抑制効果及びWnt/β-カテニンシグナル抑制効果を示す低分子化合物が記載されている。文献2、3には、どのような構造及び機能を有する化合物が肝癌細胞に対して増殖抑制効果を示すかは記載されていない。

特許文献1には、PN-1-2、PN-3-4、PN-3-13、HC-1、及びIC-2が、間葉系幹細胞のWnt/β-カテニンシグナルを抑制し、間葉系幹細胞を肝細胞に分化誘導させたことが記載されている。この文献には、癌細胞の増殖抑制に関する記載はない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、悪性腫瘍又は線維症の治療薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(1)に示す化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物:
【化1】
 
(省略)
(式中、置換基R1及びR2は下記(a)又は(b)を意味する。
(a)R1は、置換されていてもよいフェニル;
R2は、H、-C(O)NHR3、置換されていてもよいフェニル; 及び
前記R3は、H、C1~C6アルキル、置換されていてもよいベンジル; 又は
(b)R1は、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいフェニル;
R2は、-C(O)NHR4、置換されていてもよいフェニル; 及び
前記R4は、H、C1~C6アルキル、置換されていてもよいシロキシベンジル。)

【請求項2】
 
前記(a)のR1は、置換基R5を有するフェニルであり、
前記R5は、H、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、OH、C1~C6アルキル、ハロゲノC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ、C1~C6アルコキシ、ハロゲノC1~C6アルコキシ、ヒドロキシC1~C6アルコキシ、及びC1~C6アルコキシアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基であり、
前記(a)のR2は、H、-C(O)NHR3、又は置換基R5を有するフェニルであり、
前記R3は、置換基R6を有するベンジルであり、
前記R6は、H、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、OH、C1~C6アルキル、ハロゲノC1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミノ、C1~C6アルコキシ、ハロゲノC1~C6アルコキシ、ヒドロキシC1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシアミノ、C1~C6アルコキシで置換されているC1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシフェニルで置換されているC1~C6アルコキシ、トリC1~C6アルキルシロキシC1~C6アルキル、C1~C6アルキルジフェニルシロキシC1~C6アルキル、トリフェニルシロキシC1~C6アルキル、トリC1~C6アルキルシロキシ、C1~C6アルキルジフェニルシロキシ、及びトリフェニルシロキシからなる群から選ばれる1種以上の置換基であり、
前記(b)のR1は、置換基R5を有するフェニル、又はナフチルであり、
前記(b)のR2は、-C(O)NHR4、又は置換基R5を有するフェニルであり、且つ
前記R4は、H、C1~C6アルキル、置換基R5を有するシロキシベンジルである、
請求項1に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。

【請求項3】
 
前記(a)のR2は、-C(O)NH(CH2C6H5)であり、
前記(b)のR1は、ナフチルであり、
前記(b)のR2は、-C(O)NHR4、又はニトロフェニルであり、且つ
前記R4は、H、又は置換基R5を有するシロキシベンジルである、
請求項2に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。

【請求項4】
 
前記(a)のR1は、F、Cl、ニトロ、OH、及びメトキシからなる群から選ばれる1種以上の置換基を有するフェニルであり、
前記(a)のR2は、-C(O)NH(CH2C6H5)であり、
前記(b)のR1は、ナフチルであり、且つ
前記(b)のR2は、-C(O)NH2、ニトロフェニル、又はtert-ブチルジメチルシロキシベンジルである、
請求項1~3いずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。

【請求項5】
 
請求項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、悪性腫瘍の治療薬。

【請求項6】
 
請求項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、線維症の治療薬。

【請求項7】
 
請求項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、間葉系幹細胞の肝細胞への分化誘導剤。

【請求項8】
 
下記式(2)に示す化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、下記式(2)に示す化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物と5-FUとの併用療法において用いられる悪性腫瘍の治療薬。
【化2】
 
(省略)
(式中、
R7、及びR8は、同一又は異なって、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニルである。)

【請求項9】
 
5-FUを含む、5-FUと下記式(2)に示す化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物との併用療法において用いられる悪性腫瘍の治療薬。
【化2】
 
(省略)
(式中、
R7、及びR8は、同一又は異なって、置換されていてもよいC1~C6アルキル、又は置換されていてもよいC2~C6アルケニルである。)
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2017540011thum.jpg
State of application right Published
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