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表面が生体適合性ポリマーで改質された生体物質との接触型機材 NEW

国内特許コード P180015372
整理番号 S2017-0244-N0
掲載日 2018年11月1日
出願番号 特願2017-007550
公開番号 特開2018-113928
出願日 平成29年1月19日(2017.1.19)
公開日 平成30年7月26日(2018.7.26)
発明者
  • 長崎 幸夫
  • 池田 豊
出願人
  • 国立大学法人 筑波大学
発明の名称 表面が生体適合性ポリマーで改質された生体物質との接触型機材 NEW
発明の概要 【課題】動物細胞の形態変化を伴うことなく細胞を処理できる表面を有する生体接触型機材の提供。
【解決手段】式
【化1】



で表されるポリマー:PEG-b-(MTP-r-CMS)と、
HNS-PEG-CMS(HNS:スクシンイミド化活性エステル部)または
リガンド-PEG-ポリ(エチレンイミン)との共固定化表面を有する生体接触機材。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


親水部がポリエチレングリコール(PEG)、疎水部がポリスチレンからなり、その疎水部側鎖にラジカル消去機能を有する環状ニトロキシドラジカルを含むコポリマーは、環状ニトロキシドラジカルが高分子化されることにより生体環境下で安定性を獲得した上で、ニトロキシドラジカルが発揮し得るレドックス機能を利用して、生体内における過剰な活性酸素等の産生、存在に起因するとみなせる各種障害を予防または治療できることが確認されている(例えば、特許文献1参照)。また、PEGとのブロックコポリマーは記載されていないももの、具体的には、環状ニトロキシドラジカルおよびクロロメチレンをポリスチレンの側鎖に有するポリマーを溶媒留去法によりガラスビーズ表面に固定し、表面を改質出来ることも知られている(特許文献2)。さらには、かようなポリマーを、特許文献3(または特願2008-238133明細書)に記載の大気圧プラズマ処理により当該クロロメチレンのクロロ基を介してポリマーを表面に固定できることも特許文献2には記載されている。一方、細胞培養デバイス表面にPEG-b-ポリ(環状ニトロキシドラジカル-NH-メチルスチレン)を含むブロックコポリマーを固定することで、当該表面が動物細胞の形態変化(例えば、分化、細胞死)を伴うことなく細胞培養を行なえるように改質できることが知られている。当該固定は、従来報告されているコーティグ法では、安定に行うことができないとの理由から、当該表面に存在するカルボキシル基と環状ニトロキシドラジカル-NH-メチル中の-NH-を縮合剤により共有結合することにより行われている(特許文献4)。



しかし、縮合剤の使用は、その毒性及び操作の煩雑さに課題があった。

産業上の利用分野


本発明は、親水部がポリエチレングリコール(PEG)、疎水部がポリスチレンからなり、その疎水部側鎖にラジカル消去機能を有する環状ニトロキシドラジカルおよびハロメチレンがそれぞれ共有結合したコポリマーと末端にリガンドまたは活性エステル基を有するPEG鎖含有ポリマーとが表面に固定された生体または生体由来物質との接触型機材、並びに前記ポリマーによる当該機材表面の改質方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
生体適合性ポリマーが固定化された表面を有する生体または生体由来物質との接触型機材であって、
生体適合性ポリマーが
(a)式(I)
【化1】


式中、
Aは、非置換または置換C1-C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R'"CH-基を表し、ここで、R'およびR"は独立してC1-C4アルコキシまたはR'とR"は一緒になって-OCH2CH2O-、-O(CH23O-もしくは-O(CH24O-を表し、
1は、式
【化2】


で表される基から選ばれるか、または
-(CH22-O-L1-部分は、結合、-(CH2aS-、-CO(CH2aS-、-(CH2aNH-、-(CH2aCO-、-CO-、-OCOO-、-CONH-からなる群より選ばれ連結基により置換されていてもよく、
2-R1は、L2が-NH-または-O-であり、かつ、R1が下式
【化3】


のいずれかで表され、
3はクロロまたはブロモであり、
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
各aは0~5の整数であり、
bは1~5の整数であり、
mは5~10,000の整数であり、
nは1~50の整数であり、
kは1~50の整数である、
ただし、nとkの付された単位(unit)は、一体となってmの付された反復単位のブロックセグメントとは別のブロックセグメントを形成し、nとkの付された単位はランダムに存在する、
で表されるコポリマーと、
(b)式(II)
【化4】


式中、
Lは式
【化5】


で表される基から選ばれ、
Xはクロロまたはブロモであり、
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
mは2~10,000の整数であり、
nは1~100の整数である、
で表されるコポリマー、または
式(III)
【化6】


式中、
Ligはペプチド性リガンドを表し、
Yは水素であり、
mは1~20の整数であり、
nは2~10,000の整数である、
で表されるコポリマーである、
前記生体または生体由来物質との接触型機材。

【請求項2】
式(I)のL1および式(II)のLが、パラキシリレン、メタキシリレンまたは-CH2CH2S-であり、式(III)のLigがArg-Gly-Aspを含むペプチドである、請求項1に記載の生体または生体由来物質との接触型機材。

【請求項3】
生体または生体由来物質との接触型機材の表面の改質方法であって、
当該表面に、
(a)式(I)
【化7】


式中、
Aは、非置換または置換C1-C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R'"CH-基を表し、ここで、R'およびR"は独立してC1-C4アルコキシまたはR'とR"は一緒になって-OCH2CH2O-、-O(CH23O-もしくは-O(CH24O-を表し、
1は、式
【化8】


で表される基から選ばれるか、または
-(CH22-O-L1-部分は、結合、-(CH2aS-、-CO(CH2aS-、-(CH2aNH-、-(CH2aCO-、-CO-、-OCOO-、-CONH-からなる群より選ばれ連結基により置換されていてもよく、
2-R1は、L2が-NH-または-O-であり、かつ、R1が下式
【化9】


のいずれかで表され、
3はクロロまたはブロモであり、
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
各aは0~5の整数であり、
bは1~5の整数であり、
mは5~10,000の整数であり、
nは1~50の整数であり、そして
kは1~50の整数である、
ただし、nとkの付された単位(unit)は、一体となってmの付された反復単位のブロックセグメントとは別のブロックセグメントを形成し、nとkの付された単位はランダムに存在する、
で表されるコポリマーと、
(b)式(II)
【化10】


式中、
Lは式
【化11】


で表される基から選ばれ、
Xはクロロまたはブロモであり、
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
mは2~10,000の整数であり、
nは1~100の整数である、
で表されるコポリマー、または
式(III)
【化12】


式中、
Ligはペプチド性リガンドを表し、
Yは水素であり、
mは1~20の整数であり、
nは2~10,000の整数である、
で表されるコポリマー
の水性溶液または水溶性有機溶媒の溶液をスピンコーティングする工程
を含んでなる、改質方法。

【請求項4】
請求項3に記載の改質方法であって、スピンコーティングする工程の後に、コーティング表面を大気圧低温プラズマ照射する工程をさらに含んでなる、改質方法。

【請求項5】
請求項3または4に記載の改質方法であって、式(II)に記載のポリマーを用いる場合に、大気圧低温プラズマ照射してリガンドを表面の活性エステルを介して表面に導入する工程をさらに含んでなる、改質方法。

【請求項6】
式(II)
【化13】


式中、
Lは式
【化14】


で表される基から選ばれ、
Xはクロロまたはブロモであり、
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
mは2~10,000の整数であり、
nは1~100の整数である、
で表されるコポリマー。

【請求項7】
式(III)
【化15】


式中、
Ligはペプチド性リガンドを表し、
Yは水素であり、
mは1~20の整数であり、
nは2~10,000の整数である、
で表されるコポリマー。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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