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BIOMARKER FOR DETERMINING IMMUNE TRAIT OR IMMUNE RESPONSE TYPE, AND IMMUNE RESPONSE TYPE CONTROL AGENT meetings

Patent code P180015460
File No. 137-P2014-014-JP01
Posted date Nov 19, 2018
Application number P2014-133367
Publication number P2016-010346A
Patent number P6566612
Date of filing Jun 27, 2014
Date of publication of application Jan 21, 2016
Date of registration Aug 9, 2019
Inventor
  • (In Japanese)北村 秀光
  • (In Japanese)武冨 紹信
  • (In Japanese)大野 陽介
  • (In Japanese)大竹 淳矢
  • (In Japanese)寺田 聖
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人北海道大学
Title BIOMARKER FOR DETERMINING IMMUNE TRAIT OR IMMUNE RESPONSE TYPE, AND IMMUNE RESPONSE TYPE CONTROL AGENT meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a microRNA capable of serving as a biomarker which can predict a patient's immune trait, to provide a microRNA capable of serving as a biomarker which can determine a patient's immune response type, and to provide a microRNA which is administered to a patient, thus allowing its immune response to be controlled.
SOLUTION: The invention relates to a biomarker, a specific microRNA, for use in a method of determining a subject's immune trait or for use in a method of determining a subject's immune response type, to a method of determining the subject's immune trait or the subject's immune response type using these biomarkers, and to an immune response type control agent containing as an active ingredient the microRNA for use in a method of determining the immune response type. By previously determining the patient's immune trait or by determining the immune response of a patient who are in an immune treatment, the effect of the treatment of infection or the effect of a cancer vaccine treatment can be foreseen, in addition, the prevention, improvement, and treatment of widely immune-associated diseases are made possible.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

がんの標準治療法は、化学療法、放射線治療及び外科的切除であるが、がん治療のオプションとしてがんワクチンによる免疫治療が提唱され、実用化に向けた研究が盛んに行われている。

これまで、がんの免疫治療によって生命予後の延長といった一定の効果は散見されている。しかしながら、ワクチン投与後に誘導された抗腫瘍免疫応答が臨床効果に直接結び付かない症例や、ワクチンの頻回投与による抗腫瘍免疫応答の疲弊が生じた症例も認められており、当初期待された腫瘍の完全退縮のような治療効果は限定的である。そのため、がん免疫治療は、標準的ながん治療法に至っているとは言いがたい状況にある。

がん免疫治療の効果が限定的であることの要因の一つとして、がん患者体内での免疫機能の低下を含む抗腫瘍免疫の不良が考えられている。例えば、がん微小環境下で産生誘導されるIL-6が樹状細胞の機能抑制をもたらしていることが指摘されている(非特許文献1)。IL-6は、樹状細胞に作用することで、MHCクラスII分子及びCD86の発現を抑制して抗原提示能を低下させると共に、ナイーブT細胞からのエフェクターT細胞であるヘルパーT細胞への分化誘導能を有するIL-12の産生も抑制するためである。

また、免疫治療によってがんを縮退させるためには、キラーT細胞の誘導などを含むTh1型の免疫応答が持続して惹起されることが重要である。しかし、免疫治療に利用可能な腫瘍抗原は数多く提唱されている一方で、個々の患者において果たしてTh1型の免疫応答が惹起され得るかどうかを予見する有効な手段は、未だ見いだされていない。同様に、免疫治療を継続していく過程で、Th1型の免疫応答が適切に惹起されているかどうかを簡便に判定することのできる臨床学的指標又はバイオマーカーも報告されていない。

このように、優れた効果を奏するがん免疫治療の開発には、治療前及び治療過程における、がん患者の免疫応答を予測し又は評価する標準化されたモニタリング法の開発や、臨床効果を予見し得る新規バイオバーカーの探索と同定が求められている。

一方、様々な疾患に関連して、特異的な塩基配列を有する微小なRNA(マイクロRNA、以下、miRと表す)が注目されている。miRは20~25塩基からなる短い一本鎖RNAであり、これと相補的な配列を持つmRNAと相互作用することによって遺伝子発現及び転写調節に関与することが知られている。また最近では、血清中にもmiRが安定的に存在していることが明らかになり、各種がんの悪性度、患者の生命予後の予測に加え、HIV感染、HCV感染、関節リウマチ、薬物性肝障害、心筋梗塞や脳梗塞のバイオマーカー又は診断薬としてのmiRの利用に関する研究開発が試みられている。

しかし、免疫治療の開始前において、患者が免疫治療を受けたときにその免疫応答がTh1型Th2型のいずれになり易いかという免疫体質を予測することのできるバイオマーカーとしてのmiRは依然として報告されていない。また、免疫治療を受けている患者の免疫応答がTh1型であるかTh2型であるかを判定することのできるバイオマーカーとしてのmiRも、依然として報告されていない。さらに、患者の免疫応答の型を制御することができるmiR又はその機能を阻害し得る核酸も報告されていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、生体特にヒトの免疫応答の型を予測又は確認することのできるバイオマーカーとして利用可能なマイクロRNA、これらバイオマーカーを用いた免疫体質又は免疫応答型の判定方法及び前記マイクロRNAを有効成分とする免疫応答型制御剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
被験者が抗原刺激に対してTh1型又はTh2型のいずれの免疫応答を示すかを抗原刺激の前に判定する方法であって、
1)被験者から採取された血清又は血漿における、表1に規定される一種以上のマイクロRNAの発現量を測定する工程、
【表1】
 
(省略)
2)前記マイクロRNAの発現量からその相対的発現量を算出する工程、及び
3)2)で算出されたhsa-miR-635、hsa-miR-224-3p若しくはhsa-miR-4709-5pの相対的発現量がそれぞれの基準相対的発現量以上であるときは被験者は抗原刺激に対してTh1型の免疫応答を示すと判定する工程であって、ここで前記基準相対的発現量は、抗原刺激を受けることでTh1型の免疫応答を示した患者から抗原刺激の前に採取された血清又は血漿における当該マイクロRNAの相対的発現量である前記工程、
又は2)で算出されたhsa-miR-4650-5p若しくはhsa-miR-20b-3pであるマイクロRNAの相対的発現量がそれぞれの基準相対的発現量以上であるときは被験者は抗原刺激に対してTh2型の免疫応答を示すと判定する工程であって、ここで前記基準相対的発現量は、抗原刺激を受けることでTh2型の免疫応答を示した患者から抗原刺激の前に採取された血清又は血漿における当該マイクロRNAの相対的発現量である前記工程、
を含む、前記判定方法。

【請求項2】
 
相対的発現量がグローバルノーマライゼーション法によって算出される、請求項1に記載の判定方法。

【請求項3】
 
被験者が抗原刺激に対してTh1型又はTh2型のいずれの免疫応答を示すかを抗原刺激の前に判定する方法であって、
1)被験者から採取された血清又は血漿における、表2に示される一種以上のマイクロRNAの発現量を測定する工程、
【表2】
 
(省略)
2)前記マイクロRNAの発現量からグローバルノーマライゼーション法によってその相対的発現量を算出する工程、
及び
3)2)で算出されたhsa-miR-635、hsa-miR-224-3p若しくはhsa-miR-4709-5pの相対的発現量が前記表2に示されるそれぞれの基準相対的発現量以上であるときは被験者は抗原刺激に対してTh1型の免疫応答を示すと判定する工程、又は2)で算出されたhsa-miR-4650-5p若しくはhsa-miR-20b-3pの相対的発現量が前記表2に示されるそれぞれの基準相対的発現量以上であるときは被験者は抗原刺激に対してTh2型の免疫応答を示すと判定する工程
を含む、前記判定方法。

【請求項4】
 
被験者の免疫応答がTh1型又はTh2型であるかを判定する方法であって、
1)抗原刺激の前及び後においてそれぞれ被験者から採取された血清又は血漿における、表3に規定される一種以上のマイクロRNAの発現量を測定する工程、並びに
【表3】
 
(省略)
2)1)の抗原刺激後の発現量が、hsa-miR-4650-5pについては抗原刺激前の発現量の2倍以上であるとき及び/若しくはhsa-miR-224-3pについては抗原刺激前の発現量の1/2以下であるときは被験者の免疫応答はTh1型であると判定する工程、又はhsa-miR-20b-3p若しくはhsa-miR-4650-5pについては抗原刺激前の発現量の1/2以下であるときは被験者の免疫応答はTh2型であると判定する工程
を含む、前記判定方法。

【請求項5】
 
マイクロRNAの発現量がグローバルノーマライゼーション法によって算出される相対的発現量である、請求項4に記載の判定方法。

【請求項6】
 
請求項1に規定される表1に示されるマイクロRNA、前記マイクロRNAと相補的なマイクロRNA、前記マイクロRNA及び前記相補的なマイクロRNAに対する阻害性核酸並びにそれらの機能的等価物よりなる群から選択される少なくとも一種以上の核酸を有効成分とする、対象の免疫応答をTh1型又はTh2型のいずれかへと制御するための免疫応答制御剤であって、前記機能的等価物は、表1に示されるマイクロRNAをコードする核酸、表1に示されるマイクロRNAの塩基配列の一部が修飾されたヌクレアーゼ分解に対して安定な核酸若しくはこれらのキメラRNA、表1に示されるマイクロRNAに対する阻害性核酸をコードする核酸、表1に示されるマイクロRNAに対する阻害性核酸の塩基配列の一部が修飾されたヌクレアーゼ分解に対して安定な核酸又はこれらのキメラRNAである、前記免疫応答制御剤(ただし、hsa-miR-224-3p、hsa-miR-224-3pと相補的なマイクロRNA、hsa-miR-224-3p及び前記相補的なマイクロRNAに対する阻害性核酸並びにそれらの機能的等価物よりなる群から選択される少なくとも一種以上の核酸を有効成分とする、樹状細胞の抗原応答機能を制御するための免疫応答制御剤であって、前記機能的等価物は、hsa-miR-224-3pをコードする核酸、hsa-miR-224-3pの塩基配列の一部が修飾されたヌクレアーゼ分解に対して安定な核酸若しくはこれらのキメラRNA、又はhsa-miR-224-3pに対する阻害性核酸をコードする核酸、hsa-miR-224-3pに対する阻害性核酸の塩基配列の一部が修飾されたヌクレアーゼ分解に対して安定な核酸若しくはこれらのキメラRNAであって、かつ樹状細胞の抗原応答機能を制御することができる核酸又はキメラRNAである、前記樹状細胞の抗原応答機能を制御するための免疫応答制御剤を除く)。

【請求項7】
 
請求項6に記載の免疫応答制御剤を含有する医薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2014133367thum.jpg
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) (In Japanese)免疫・癌細胞の機能制御剤およびバイオマーカー
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