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BIOMARKER FOR DETERMINING MALIGNANCY OF CANCER, AND PROGNOSIS AND/OR EFFECTIVENESS OF ANTICANCER AGENT TREATMENT, COMPANION DIAGNOSTIC AGENT FOR SELECTING ANTICANCER AGENT, AS WELL AS ANTICANCER AGENT UPDATE_EN meetings achieved

Patent code P180015462
File No. 137-P2014-094-JP01
Posted date Nov 19, 2018
Application number P2015-038360
Publication number P2016-158525A
Patent number P6548184
Date of filing Feb 27, 2015
Date of publication of application Sep 5, 2016
Date of registration Jul 5, 2019
Inventor
  • (In Japanese)北村 秀光
  • (In Japanese)武冨 紹信
  • (In Japanese)大野 陽介
  • (In Japanese)大竹 淳矢
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人北海道大学
Title BIOMARKER FOR DETERMINING MALIGNANCY OF CANCER, AND PROGNOSIS AND/OR EFFECTIVENESS OF ANTICANCER AGENT TREATMENT, COMPANION DIAGNOSTIC AGENT FOR SELECTING ANTICANCER AGENT, AS WELL AS ANTICANCER AGENT UPDATE_EN meetings achieved
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a biomarker for determining the malignancy of cancer, and the prognosis and/or effectiveness of an anticancer agent treatment, to provide a method for determining, using miR, the malignancy of cancer, and the prognosis and/or effectiveness of the anticancer agent treatment, as well as to provide a companion diagnostic agent or anticancer agent containing miR.
SOLUTION: The invention relates to a method of using a biomarker that can determine the malignancy of cancer, and the prognosis and/or the effectiveness of anticancer agent treatment, while considering a patient's immune status, the biomarker being one or more kinds of microRNAs that exhibit a characteristic expression pattern in a patient with an IL-6 high expression level in blood. The invention also relates to a biomarker that can utilize, as anticancer agents, either a specified miR, and an inhibitory nucleic acid against this or a functional equivalent thereof that can inhibit the growth of cancer cells by being introduced into the cancer cells.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

様々な疾患に関連して、特異的な塩基配列を有する微小なRNA(マイクロRNA、以下、miRと表す)が注目されている。miRは、ゲノムDNAから数百~数千塩基程度の長さの一次転写物(プライマリmiR、pri-miR)として転写された後、Droshaによるプロセッシングを受けて約60~70塩基程度のヘアピン構造を有するプレカーサーmiR(pre-miR)となり、さらにDicerによるプロセッシングを受けて20~25塩基程度の二本鎖成熟miRとなる。以下、本明細書では、単にmiRと表したときはこの二本鎖成熟miRを指す。

miRは、多くの場合それぞれpre-miRNAのヘアピンを挟んだ2つのステム部分に由来し、5’末端側に-5p、また3’末端側に-3pという符号が付けられる。

miRは、その一方のRNA鎖が標的遺伝子のmRNAに作用して標的遺伝子にコードされるタンパク質の発現を阻害することで、遺伝子発現及び転写調節に関与すると考えられている。最近では、血液中にもmiRが安定的に存在していることが明らかになり、各種がんの悪性度、患者の生命予後の判定への利用に加え、HIV感染、HCV感染、関節リウマチ、薬物性肝障害、心筋梗塞や脳梗塞のバイオマーカー又は診断薬としてのmiRの利用に関する研究開発が試みられている(例えば非特許文献1)。

一方、がん患者の血液中のインターロイキン6(IL-6)の発現レベルが、がんの悪性度、がんの予後及び抗がん剤の投与による治療(以下、抗がん剤治療と表す)の有効性と相関することが、幾つかの研究により明らかにされている。具体的には、血液中のIL-6の発現レベルが高いがん患者については、がんの悪性度は高く、予後も不良で、抗がん剤治療の有効性も低いと報告されている(例えば非特許文献2~5)。

しかし、がん患者の血液中のIL-6の発現レベルに関連したmiRの発現プロファイルに関する報告はなく、かかるmiRのがんの悪性度、予後及び/若しくは抗がん剤治療の有効性を判定するための利用又は適切な抗がん剤を選択するためのコンパニオン診断薬としての利用、あるいはかかるmiR自身又はその阻害性核酸の抗がん剤としての利用に関する報告はない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、がんの悪性度、予後及び/又は抗がん剤治療の有効性を判定するためのバイオマーカーであるマイクロRNA、これらバイオマーカーを用いたがんの悪性度、予後及び/又は抗がん剤治療の有効性を判定する方法、前記マイクロRNA又はこれに対する阻害性核酸を有効成分とする抗がん剤、並びに抗がん剤を選択するための前記マイクロRNAを含むコンパニオン診断薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
大腸がんの悪性度及び/又は予後を判定する方法であって、
1)判定対象の大腸がん患者から採取された血液における、表1及び/又は表2に示されるmiRの少なくとも一種以上のmiRの発現量を測定する工程、
【表1】
 
(省略)
【表2】
 
(省略)
2)前記miRの発現量から前記表1及び/又は表2に示されるmiRの少なくとも一種以上の相対的発現量を算出する工程、
3)2)で算出されたmiRの相対的発現量を、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者における相対的発現量と比較する工程、並びに
4)判定対象の大腸がん患者における前記表1に示されるmiRの相対的発現量が、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者における相対的発現量に対して2倍以上である場合、及び/又は判定対象の大腸がん患者における前記表2に示されるmiRの相対的発現量が、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者における相対的発現量に対して1/2以下である場合に、判定対象の大腸がん患者における大腸がんの悪性度が高い及び/又は予後が不良であると判定する工程
を含む、前記判定方法。

【請求項2】
 
相対的発現量がグローバルノーマライゼーション法によって算出される、請求項1に記載の判定方法。

【請求項3】
 
大腸がんに対する抗がん剤治療の有効性を判定する方法であって、
1)抗がん剤治療を受けた大腸がん患者から採取された血液における、請求項1に記載の表1及び/又は表2に示されるmiRの少なくとも一種以上のmiRの発現量を測定する工程、
2)前記miRの発現量から前記表1及び/又は表2に示されるmiRの少なくとも一種以上の相対的発現量を算出する工程、
3)2)で算出されたmiRの相対的発現量を、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者における相対的発現量と比較する工程、並びに
4)抗がん剤治療を受けた大腸がん患者における前記表1に示されるmiRの相対的発現量が、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者における相対的発現量に対して2倍以上である場合、及び/又は抗がん剤治療を受けた大腸がん患者における前記表2に示されるmiRの相対的発現量が、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者における相対的発現量に対して1/2以下である場合に、抗がん剤治療が有効でないと判定する工程
を含む、前記判定方法。

【請求項4】
 
相対的発現量がグローバルノーマライゼーション法によって算出される、請求項3に記載の判定方法。

【請求項5】
 
アクセッション番号がMIMAT0019810であるhsa-miR-4708-3pに対する阻害性核酸及びその機能的等価物よりなる群から選択される少なくとも一種以上の核酸を有効成分とする、大腸がんに対する抗がん剤。

【請求項6】
 
請求項5に記載の抗がん剤を含有する医薬。

【請求項7】
 
大腸がん患者への請求項5に記載の抗がん剤の投与の適否を判定する方法であって、
1)判定対象の大腸がん患者から採取された血液における、hsa-miR-4708-3pの発現量を測定する工程、
2)前記発現量から相対的発現量を算出する工程、
3)2)で算出された相対的発現量を、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者におけるhsa-miR-4708-3pの相対的発現量と比較する工程、及び
4)判定対象の大腸がん患者における相対的発現量が、血液中のIL-6の発現レベルが検出限界以下である大腸がん患者における相対的発現量に対して2倍以上である場合に、判定対象の大腸がん患者は前記抗がん剤の投与が有効であると判定する工程を含む、前記判定方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2015038360thum.jpg
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) (In Japanese)免疫・癌細胞の機能制御剤およびバイオマーカー
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