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(In Japanese)多能性幹細胞の心筋分化促進剤 foreign

Patent code P180015508
File No. 2967
Posted date Nov 21, 2018
Application number P2012-530688
Patent number P5930205
Date of filing Aug 24, 2011
Date of registration May 13, 2016
International application number JP2011069054
International publication number WO2012026491
Date of international filing Aug 24, 2011
Date of international publication Mar 1, 2012
Priority data
  • P2010-189548 (Aug 26, 2010) JP
Inventor
  • (In Japanese)中辻 憲夫
  • (In Japanese)上杉 志成
  • (In Japanese)山田 耕平
  • (In Japanese)南 一成
  • (In Japanese)尾辻 智美
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title (In Japanese)多能性幹細胞の心筋分化促進剤 foreign
Abstract (In Japanese)本発明は、下記式(I)の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋細胞への分化促進剤、および多能性幹細胞から心筋細胞への分化誘導方法ならびに心筋細胞の製造方法に関する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

多能性幹細胞の分化誘導方法は、再生医療の実現やインビトロでの薬効評価試験、あるいは薬剤安全性試験の確立の鍵を握るものである。特に、心疾患は現在日本人の死亡原因の第二位であり、再生医療や心疾患薬効評価については重要である。また心臓に対して心不全や不整脈など重篤な副作用を引き起こす薬物が多いことから、心毒性試験に用いることのできる均一な心筋細胞の供給が求められている。これまで、ヒトES細胞を心筋細胞へ分化させる手法として、マウス由来の支持細胞であるEND2細胞とヒトES細胞を共培養する方法が報告されている(非特許文献1)。しかしながら、その分化効率は十分ではなく、またマウス由来のEND2細胞がヒト心筋細胞に混入しやすいため、純粋なヒト心筋細胞が得られにくいという問題がある。また、他の手法として、ES細胞から胚様体を形成し、そこに数種類のサイトカイン(維芽細胞成長因子(bFGF)、骨形態形成タンパク4(BMP4)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、Dickkopf-1 (DKK1)、アクチビンA)を添加し、心筋細胞への分化を誘導する方法も報告されている(非特許文献2、3)。しかしながら、この方法は大量のサイトカインを必要とするためコストがかかる上、その分化効率も十分ではない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、多能性幹細胞の心筋細胞への分化促進剤、多能性幹細胞を心筋細胞に分化誘導する方法、および多能性幹細胞から心筋細胞を製造する方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(I):
【化1】
 
(省略)
[式中、
R1、R4、R5、R6、及びR9は水素原子である、
R2及びR3は、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R7は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換の炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NO2である、
R8は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換の炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
又は、R7およびR8は、一緒になって-O-CH2-O-または-O-(CH22-O-を形成している、
R10-R11水素原子ある、
Xは硫黄原子ある、および
nは、0から6の整数である]
の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。

【請求項2】
 
nが、0から4の整数である、
請求項1の心筋分化促進剤。

【請求項3】
 
R7が、ハロゲン原子である、請求項1または2の心筋分化促進剤。

【請求項4】
 
R8が、水素原子である、請求項13のいずれかの心筋分化促進剤。

【請求項5】
 
nが、0から4の整数である、
R7が、ハロゲン原子である、および
R8が、水素原子である、
請求項1の心筋分化促進剤。

【請求項6】
 
R2及びR3が、メトキシ基である、請求項15のいずれかの心筋分化促進剤。

【請求項7】
 
nが、1から4の整数である、請求項1~6のいずれかの心筋分化促進剤。

【請求項8】
 
nが、2または3である、請求項17のいずれかの心筋分化促進剤。

【請求項9】
 
式(I):
【化2】
 
(省略)
[式中、
R1、R4、R5、R6、R8、及びR9、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
R2及びR3、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-または-O-(CH22-O-を形成している、
R7、基-C(O)Aで置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい)である、および
R10-R11は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
X、酸素原子;硫黄原子;基-NR15(R15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
nは、0から6の整数である]
の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。

【請求項10】
 
R1、R4、R5、R6、R8、及びR9が、水素原子である、
R2及びR3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R10及びR11が、水素原子である、
Xが、硫黄原子である、
Aが、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基である、および
nが、0から4の整数である、
請求項9の心筋分化促進剤。

【請求項11】
 
以下から選択される化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。
SO087
【化3】
 
(省略)
KY01041
【化4】
 
(省略)
T61164
【化5】
 
(省略)
KY02111
【化6】
 
(省略)
KY02114
【化7】
 
(省略)
KY01045
【化8】
 
(省略)
KY01040
【化9】
 
(省略)
KY02109
【化10】
 
(省略)
KY01042
【化11】
 
(省略)
KY01043
【化12】
 
(省略)
KY01046
【化13】
 
(省略)
PB2852
【化14】
 
(省略)
N11474
【化15】
 
(省略)
PB2572
【化16】
 
(省略)
PB2570
【化17】
 
(省略)
KY02104
【化18】
 
(省略)
SO102
【化19】
 
(省略)
SO096
【化20】
 
(省略)
SO094
【化21】
 
(省略)

【請求項12】
 
多能性幹細胞が哺乳類である、請求項1~11のいずれかの心筋分化促進剤。

【請求項13】
 
多能性幹細胞が霊長類である、請求項12の心筋分化促進剤。

【請求項14】
 
別の心筋分化促進因子と併用される、請求項1~13のいずれかの心筋分化促進剤。

【請求項15】
 
別の心筋分化促進因子が、ニトロビン;bFGF、BMP4、VEGF、DKK1、およびアクチビンAの組み合わせ;またはWntシグナル阻害剤である、請求項14の心筋分化促進剤。

【請求項16】
 
請求項1~13のいずれかの心筋分化促進剤を含む、心筋分化促進用キット。

【請求項17】
 
さらに別の心筋分化促進因子を含む、請求項16のキット。

【請求項18】
 
請求項1~15のいずれかの心筋分化促進剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することを含む、多能性幹細胞を心筋細胞に分化誘導する方法。

【請求項19】
 
請求項1~15のいずれかの心筋分化促進剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することを含む、多能性幹細胞から心筋細胞を製造する方法。

【請求項20】
 
式(I):
【化22】
 
(省略)
[式中、
R1、R4、R5、R6、及びR9は水素原子である、
R2及びR3は、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R7は、ハロゲン原子である、
R8は、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
R10-R11水素原子ある、
Xは、酸素原子;硫黄原子;基-NR15(R15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、
および
nは、0から6の整数である]
を有する化合物またはその塩、
但し、
(i)R1、R4、R5、R6、R8、R9、R10、およびR11が水素原子であり、R2およびR3がメトキシ基であり、Xが硫黄原子であり、かつnが1のとき、R7は-OCH3、-Cl、または-NO2ではない、
(ii)R1、R4、R5、R6、R8、R9、R10、およびR11が水素原子であり、R2およびR3がメトキシ基であり、Xが硫黄原子であり、かつnが2のとき、R7は-Clではない、および
(iii)R1、R4、R5、R6、R8、R9、R10、およびR11が水素原子であり、R2およびR3がメトキシ基であり、Xが硫黄原子であり、かつnが0のとき、R7は水素原子ではない。

【請求項21】
 
Xが、硫黄原子である、および
nが、0から4の整数である、
請求項20の化合物またはその塩。

【請求項22】
 
R8が、水素原子である、請求項20または21の化合物またはその塩。

【請求項23】
 
R2及びR3が、メトキシ基である、請求項20~22のいずれかの化合物またはその塩。

【請求項24】
 
nが、1から4の整数である、請求項20~23のいずれかの化合物またはその塩。

【請求項25】
 
nが、2または3である、請求項20~24のいずれかの化合物またはその塩。

【請求項26】
 
式(I):
【化23】
 
(省略)
[式中、
R1、R4、R5、R6、R8、及びR9、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
R2及びR3、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR2及びR3が、一緒になって-O-CH2-O-または-O-(CH22-O-を形成している、
R7、基-C(O)Aで置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい)である、および
R10-R11は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
X、酸素原子;硫黄原子;基-NR15(R15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、
nは、0から6の整数である]
を有する化合物またはその塩。

【請求項27】
 
R1、R4、R5、R6、R8、及びR9が、水素原子である、
R2及びR3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
R10及びR11が、水素原子である、
Xが、硫黄原子である、
Aが、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基である、および
nが、0から4の整数である、
請求項26の化合物またはその塩。

【請求項28】
 
以下:
SO087
【化24】
 
(省略)
KY02114
【化25】
 
(省略)
SO102
【化26】
 
(省略)
SO096
【化27】
 
(省略)
SO094
【化28】
 
(省略)
いずれかの式を有する化合物またはその塩。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2012530688thum.jpg
State of application right Registered
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