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混合物試料の特性を表現する方法、混合物試料の特性を評価する方法、混合物試料の属性を識別する方法、及び混合物試料に由来する電磁波信号を処理する方法 NEW

国内特許コード P180015511
整理番号 4415
掲載日 2018年11月21日
出願番号 特願2013-255181
公開番号 特開2015-114157
登録番号 特許第6281973号
出願日 平成25年12月10日(2013.12.10)
公開日 平成27年6月22日(2015.6.22)
登録日 平成30年2月2日(2018.2.2)
発明者
  • 小池 薫
  • 平川 慶子
  • 大野 曜吉
  • 森山 剛
  • 森川 秀行
  • 村木 秀樹
出願人
  • 国立大学法人京都大学
  • 学校法人日本医科大学
  • 学校法人東京工芸大学
  • 株式会社 ユニフローズ
発明の名称 混合物試料の特性を表現する方法、混合物試料の特性を評価する方法、混合物試料の属性を識別する方法、及び混合物試料に由来する電磁波信号を処理する方法 NEW
発明の概要 【課題】混合物試料(特に、複雑・不均質な混合物試料)について、従来は利用できなかった及び/又は利用されていなかった情報を用いて当該混合物試料の分析(特性評価、属性識別など)を行う方法を提供する。
【解決手段】混合物試料の特性を表現する方法は、前記混合物試料に由来する電磁波信号を取得すること、前記電磁波信号から可聴域データ又は可視域データを生成すること、及び、前記可聴域データ又は前記可視域データを音又は色に変換し、変換された音又は色によって前記混合物試料の特性を表現すること、を含む。
【選択図】図2
従来技術、競合技術の概要


混合物は、「単純な混合物」と「複雑・不均質な混合物」とに大別される。
「単純な混合物」とは、同定可能な比較的少数の物質が組み合わされたものをいう。
「複雑・不均質な混合物」とは、(1)数多くの物質が多様な濃度で混在し、(2)未知の成分を含み、(3)物質間相互作用を示す、ものをいう。



ここで、前記数多くの物質には、低分子~高分子の化合物、単体(単一の元素からなる物質)などが含まれる。また、前記物質間相互作用の多くは、分子間に働く分子間力により生じる分子間相互作用であるとされている。そして、この分子間相互作用によって「複雑・不均質な混合物」中の化合物・単体は超分子的に集合・複合化し、これにより、「複雑・不均質な混合物」全体の構造・機能が決定されて、「複雑・不均質な混合物」は、全体として固有の特性を示す。



なお、ここでの詳細な説明は省略するが、前記分子間相互作用の本質である分子間力には、クーロン力、配向力、誘起力、分散力、電荷移動力、交換斥力などがあり、実際に観測される分子間相互作用には、静電的相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、電荷移動相互作用などがある。



「複雑・不均質な混合物」としては、例えば、化石燃料(石炭・石油など)、合成高分子、及び生物サンプルが該当する。もちろん、これらに限られるものではなく、「複雑・不均質な混合物」には、水汚染物質や悪臭物質など多数・多種類の混合物が含まれる。



石炭は、常温で固体の炭化水素化合物(分子量数百~数千)を多数含む、組成が極めて複雑な混合物であり、発電燃料やコークス原料として利用されている。石炭全体の化学構造(石炭構造)には未だ分からない点が多く、このことが石炭の効率的・クリーンな利用を可能とする技術開発を遅らせる原因となっている。近年、分子間相互作用による石炭構造の解明及びそれに基づく高効率・高選択的な革新的石炭利用プロセスの設計・開発が進められている。



石油は、常温で液体の炭化水素化合物(分子量数百以下)を多数含む、非常に複雑な構造を持つ混合物であり、輸送用燃料や化学原料として利用されている。これまで石油については平均的な構造式や一般性状を拠り所にした精製処理が行われてきたが、近年、原油や石油製品を分子の集合体として捉え、その詳細な組成と化学構造に基づいて物性や反応性を解析・予測するペトロリオミクス技術の開発が盛んとなっている。



合成高分子は、一般に、多数の重合同族体からなる複雑な混合物であり、エレクトロニクス分野、バイオメディカル分野、及び航空宇宙分野をはじめとする様々な分野における先端的な材料として用いられている。合成高分子材料の要求特性は高度化しており、それに伴って合成高分子の化学構造も複雑化している。現在の分子特性解析技術(モレキュラー・キャラクタリゼーション)は、このような合成高分子の開発スピードに充分に対応できていないのが実情である。合成高分子の特性解析においては、合成された高分子毎の平均の分子量などの構造パラメータの平均値だけではなく、それらの分布や連鎖の測定に基づく物性の理解が重要になっている。



生物サンプルは、血液、血漿、血清、唾液、胸水、鼻腔液、細胞内液、細胞間液、リンパ液、脳脊髄液、胆汁酸、滑液、心のう液、腹水、糞便、眼内液、喀痰、尿、細胞、組織、臓器などである。また、生物サンプルには、アミノ酸、アミン、ヌクレオチド、糖、脂質などの低分子量代謝物質に加えて、核酸・たんぱく質などの生体高分子や細胞膜、さらにはそれらの分解物や断片なども含まれる。生物サンプルを構成する個々の物質の物理化学的性質は、極性、電離度(イオンの電荷)、沸点、分子量などにおいて多様であり、物質間相互作用は複雑である。



ここで、核酸を対象にしたゲノミクス、たんぱく質を対象としたプロテオミクス、低分子量代謝物質を対象にしたメタボロミクスは、それぞれ生物サンプル中に含まれる核酸、たんぱく質、低分子量代謝物質を網羅的に同定・定量することを目的とした分析技術であり、これらは、オミクス技術として遺伝学的研究や代謝学的研究に用いられている。



混合物中の特定の物質を分析する場合には、通常、濾過、抽出、分離などの前処理を行って、分析対象以外の物質を可能な限り除去し、その後に、機器分析(質量分析、電磁波分析、電気分析など)や抗原抗体反応などを利用した手法を用いて、特定の物質を同定・定量する。前記オミクス技術によって混合物中に含まれる物質を分析する場合も、各物質を可能な限り分離・精製し、その後に、上述の混合物中の特定の物質を分析する場合に準じて個々の物質の同定・定量を行う場合がほとんどである。



さて、今日、電磁波分析や質量分析などは、対象物を定性・定量するため又は対象物の物性等を調べる目的で広く用いられている。そのうちの電磁波分析は、物理的観測量の強度を、周波数・エネルギー・時間などの関数として示すことで、対象物の定性・定量あるいは物性を調べる手法であり、機器分析の中でもっとも広く利用されている。電磁波分析は、当初、単体あるいは単一の化合物の化学的情報を得ることを主たる目的として発展したので、混合物の定性・定量を行う場合には、成分ごとの分離や抽出などの前処理を必要としてきた。



電磁波分析の一つであるNMRスペクトル法は、ラジオ波領域の電磁波を用いた分析手法である。このNMRスペクトル法は、単一の化合物の化学情報を得ることを目的に開発され、スペクトル上のピークから原子数や分子構造などの化学的情報を得る技術である。NMRスペクトル法は、非破壊的で、定性・定量性・再現性に優れているため、分析・解析の適用範囲が混合物にまで拡げられている。「単純な混合物」を対象とする場合には、定量核磁気共鳴法(定量NMR法:quantitative Nuclear Magnetic Resonance)やDOSY法(Three Dimensional-Diffusion-Ordered NMR Spectroscopy)などの手法を用いることによって一定の成果が得られている。



定量NMR(qNMR)法は、NMRスペクトル上の測定対象物質由来の信号と内標準物質由来の信号の積分値を比較することで分析を行う。分子量が既知である基準物質が上位標準として用意されれば、溶液1H NMR(プロトン核磁気共鳴)を用いることにより、同時に測定された同一溶液内の他の化合物の純度を調べることも可能である。現在、定量NMRは、食品添加物公定書や生薬薬局方の参考情報に記載される信頼性の高い試験法となっている。



DOSY法は、複数の化合物で構成される混合試料を各分子種の自己拡散係数の差を利用してスペクトルを分離する手法であり、分離・抽出等の前処理を行わずに混合試料中の各化合物のスペクトルが得られる。



NMRスペクトル法は、現在、生物サンプルにもその応用範囲を拡げており、多くの場合、生物サンプルを構成する物質の同定・定量を目的とした分析に応用されている。NMRスペクトル法はメタボロミクスにも応用されている。例えば、サンプル中の運動性の高い低分子物質のみを選択的に検出できるスピンエコー法の一種であるパルス系列のCPMG法(Carr-Purcell Meiboom-Gill sequence)を用いた1H NMRスペクトル法は、メタボロミクスの主要な分析技術の一つとなっている。なお、スピンエコー法及びCPMG法について簡単に説明すると以下のようである。



サンプル中の可動性の小さな高分子由来のプロトンは、交差緩和(cross relaxation:近くの分子中の磁性をもつ原子核にエネルギー放出)によってT1緩和時間(縦緩和時間)、T2緩和時間(横緩和時間)が共に短くなる。NMRスペクトル上のピーク幅はT2緩和時間に反比例するので、高分子化合物の(高分子由来のプロトンに帰属される)ピークは幅広となる。このため、高分子化合物は、それ自体の解析が容易でなく、また、そのピークが、同定・定量を容易に行える可動性の大きい低分子量の化合物のピーク(一般にT2緩和時間が長く、鋭いピークとなる)と重なり合うことによって、低分子量の化合物の解析をも困難とする。このような点を解決した測定法がスピンエコー法である。スピンエコー法は、プロトンを励起させた後に少し時間をあけて信号を取得するので、タンパク質のようなT2緩和時間の短い高分子化合物由来のプロトンは検出されず、T2緩和時間の長い低分子のピークだけが明瞭に検出される。但し、この測定法では、条件によって一部のシグナルが逆さになることがある。そこで、考案されたのが、ある特殊なパルスを用いて励起するCPMG法である。

産業上の利用分野


本発明は、混合物試料を分析(解析)する技術に関し、特に、混合物試料の特性を表現する方法、混合物試料の特性を評価する方法、混合物試料の属性を識別する方法、及び混合物試料に由来する電磁波信号を処理する方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の特性を表現する方法であって、
前記複雑・不均質な混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによってFID信号を取得すること、及び、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出し、算出されたスペクトログラムによって前記複雑・不均質な混合物試料の特性を表現すること、
を含む、方法。

【請求項2】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の特性を評価する方法であって、
前記複雑・不均質な混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによってFID信号を取得すること、及び、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出し、算出されたスペクトログラムに基づいて前記複雑・不均質な混合物試料の特性を評価すること、
を含む、方法。

【請求項3】
前記スペクトログラムの各周波数成分の減衰特性値を算出し、算出された各周波数成分の減衰特性値に基づいて前記複雑・不均質な混合物試料の特性を評価する、請求項に記載の方法。

【請求項4】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する方法であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによってFID信号を取得すること、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出すること、
前記スペクトログラムから前記被検混合物試料についてのスペクトログラム画像を作成すること、及び、
前記被検混合物試料についてのスペクトログラム画像と、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている少なくとも一つの既知混合物試料に基づいて作成された属性識別用画像とを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別すること、
を含む、方法。

【請求項5】
前記属性識別用画像は、前記被検混合物試料についてのスペクトログラム画像と同様にして作成された前記少なくとも一つの既知混合物試料についてのスペクトログラム画像を含む、請求項に記載の方法。

【請求項6】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する方法であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによってFID信号を取得すること、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出すること、
前記スペクトログラムの数値列データを用いて前記被検混合物試料についての特徴量を算出すること、及び、
前記被検混合物試料についての特徴量と、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている複数の既知混合物試料に基づいて設定された属性識別用指標とを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別すること、
を含む、方法

【請求項7】
前記属性識別用指標は、前記被検混合物試料についての特徴量と同様にして算出された前記複数の既知混合物試料についての特徴量のうち属性毎にグループ化された前記既知混合物試料の特徴量に基づいて属性毎に設定されたものである、請求項に記載の方法。

【請求項8】
前記特徴量は、前記被検混合物試料についてスペクトログラムと同様にして算出された前記複数の既知混合物試料についてのスペクトログラムの数値列データに対する多変量解析に基づく特徴量である、請求項又はに記載の方法。

【請求項9】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する方法であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによってFID信号を取得すること、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出すること、
前記スペクトログラムの各周波数成分の減衰特性値を算出すること、
前記各周波数成分の減衰特性値から前記被検混合物試料についての周波数成分/減衰特性値グラフを作成すること、及び、
前記被検混合物試料についての周波数成分/減衰特性値グラフと、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている少なくとも一つの既知混合物試料に基づいて作成された属性識別用グラフとを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別すること、
を含む、方法。

【請求項10】
前記属性識別用グラフは、前記被検混合物試料についての周波数成分/減衰特性値グラフと同様にして作成された前記少なくとも一つの既知混合物試料についての周波数成分/減衰特性値グラフを含む、請求項に記載の方法。

【請求項11】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する方法であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによってFID信号を取得すること、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出すること、
前記スペクトログラムの各周波数成分の減衰特性値を算出すること、
前記各周波数成分の減衰特性値を用いて前記被検混合物試料についての特徴量を算出すること、及び、
前記被検混合物試料についての特徴量と、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている複数の既知混合物試料に基づいて設定された属性識別用指標とを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別すること、
を含む、方法。

【請求項12】
前記属性識別用指標は、前記被検混合物試料についての特徴量と同様にして算出された前記複数の既知混合物試料についての特徴量のうち属性毎にグループ化された前記既知混合物試料の特徴量に基づいて属性毎に設定されたものである、請求項11に記載の方法。

【請求項13】
前記特徴量は、前記被検混合物試料についての各周波数成分の減衰特性値と同様にして算出された前記複数の既知混合物試料についての各周波数成分の減衰特性値の数値列データに対する多変量解析に基づく特徴量である、請求項11又は12に記載の方法。

【請求項14】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を処理する方法であって、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出すること、及び、
前記スペクトログラムの数値列データ、及び前記スペクトログラムから作成されたスペクトログラム画像の少なくとも一方を、前記複雑・不均質な混合物試料の特性を示す情報として出力すること、
を含む、方法。

【請求項15】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を処理する方法であって、
前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出すること、
前記スペクトログラムの各周波数成分の減衰特性値を算出すること、及び、
前記各周波数成分の減衰特性値の数値列データ、及び前記各周波数成分の減衰特性値から作成された周波数成分/減衰特性値グラフの少なくも一方を、前記複雑・不均質な混合物試料の特性を示す情報として出力すること、
を含む、方法。

【請求項16】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する装置であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を入力し、入力されたFID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出し、算出されたスペクトログラムから前記被検混合物試料についてのスペクトログラム画像を作成して出力する信号処理部と、
前記被検混合物試料についてのスペクトログラム画像と、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている少なくとも一つの既知混合物試料に基づいて作成された属性識別用画像とを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別する属性識別部と、
を有する、装置。

【請求項17】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する装置であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を入力し、入力されたFID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出し、算出されたスペクトログラムの数値列データを用いて前記被検混合物試料についての特徴量を算出して出力する信号処理部と、
前記被検混合物試料について特徴量と、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている複数の既知混合物試料に基づいて設定された属性識別用指標とを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別する属性識別部と、
を有する、装置。

【請求項18】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する装置であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を入力し、入力されたFID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出し、算出されたスペクトログラムの各周波数成分の減衰特性値を算出し、算出された各周波数成分の減衰特性値から前記被検混合物試料についての周波数成分/減衰特性値グラフを作成して出力する信号処理部と、
前記被検混合物試料についての周波数成分/減衰特性値グラフと、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている少なくとも一つの既知混合物試料に基づいて作成された属性識別用グラフとを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別する属性識別部と、
を有する、装置。

【請求項19】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料の属性を識別する装置であって、
前記複雑・不均質な混合物試料であって属性が不明な被検混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を入力し、入力されたFID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出し、算出されたスペクトログラムの各周波数成分の減衰特性値を算出し、算出された各周波数成分の減衰特性値を用いて前記被検混合物試料についての特徴量を算出して出力する信号処理部と、
前記被検混合物試料について特徴量と、前記被検混合物試料と同種で属性が決定されている複数の既知混合物試料に基づいて設定された属性識別用指標とを比較して、前記被検混合物試料の属性を識別する属性識別部と、
を有する、装置。

【請求項20】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を処理する装置であって、
入力された前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出する処理部と、
前記処理部で算出されたスペクトログラムの数値列データ、及び前記処理部で算出されたスペクトログラムから作成されたスペクトログラム画像の少なくとも一方を、前記複雑・不均質な混合物試料の特性を示す情報として出力する出力部と、
を有する、装置。

【請求項21】
生物から採取された生物サンプルを含む複雑・不均質な混合物試料を核磁気共鳴(NMR)分析装置にかけることによって取得されたFID信号を処理する装置であって、
入力された前記FID信号の全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことによって前記FID信号のスペクトログラムを算出し、算出されたスペクトログラムの各周波数成分の減衰特性値を算出する処理部と、
前記処理部で算出された各周波数成分の減衰特性値の数値列データ、及び前記処理部で算出された各周波数成分の減衰特性値から作成された周波数成分/減衰特性値グラフの少なくとも一方を、前記複雑・不均質な混合物試料の特性を示す情報として出力する出力部と、
を有する、装置。

【請求項22】
請求項14又は15に記載の方法をコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラム。

【請求項23】
請求項22に記載のコンピュータプログラムを格納したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
国際特許分類(IPC)
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出願権利状態 登録
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