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(In Japanese)リシン構造を有するLSD1選択的阻害薬 foreign

Patent code P180015557
File No. 3965
Posted date Nov 21, 2018
Application number P2014-549886
Patent number P6238908
Date of filing Nov 28, 2013
Date of registration Nov 10, 2017
International application number JP2013082011
International publication number WO2014084298
Date of international filing Nov 28, 2013
Date of international publication Jun 5, 2014
Priority data
  • P2012-260222 (Nov 28, 2012) JP
Inventor
  • (In Japanese)鈴木 孝禎
  • (In Japanese)伊藤 幸裕
  • (In Japanese)小笠原 大介
  • (In Japanese)宮田 直樹
  • (In Japanese)水上 民夫
  • (In Japanese)佐々木 隆造
  • (In Japanese)▲高▼折 晃史
  • (In Japanese)河原 真大
Applicant
  • (In Japanese)京都府公立大学法人
  • (In Japanese)公立大学法人名古屋市立大学
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title (In Japanese)リシン構造を有するLSD1選択的阻害薬 foreign
Abstract (In Japanese)本発明は、LSD1に対する選択的な阻害活性を有し、かつ、抗腫瘍・抗がん作用、抗ウイルス作用等を有する新規化合物を提供することを主な課題とする。
斯かる課題を解決する手段として、下記式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩を提供する。
[化1]
(省略)
[式中、R1~R5、A、*1~*3は明細書に定義されるとおりである。]
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

コアヒストンタンパク質の特定アミノ酸残基がメチル化、アセチル化等の修飾がされることによって、染色体のクロマチン構造が変化し、遺伝子制御において重要な働きをすることが近年明らかにされている。Lysine-specific histone demethylase 1(LSD1)は、コアヒストンタンパク質であるヒストンH3の4番目のリシン残基のモノメチル化(H3K4me1)及びジメチル化体(H3K4me2)の脱メチル化反応を触媒する、ヒストン脱メチル化酵素である(非特許文献1)。

LSD1の機能をRNAiにより抑制することで、がん細胞の細胞増殖が抑制されることが報告されている。さらに、後述のtrans-2-フェニルシクロプロピルアミンをLSD1阻害剤として用いることが、白血病の治療に有効であることも報告されている。

LSD1の機能を阻害することができる化合物として、trans-2-フェニルシクロプロピルアミン(トラニルシプロミン)やニアラミドが知られている(非特許文献1、2)。しかし、これらの化合物は、LSD1に対する阻害活性は低く、さらにLSD1と相同性が高いモノアミンオキシダーゼ(MAO)をも阻害する化合物であるため、LSD1に対する選択的な阻害剤ではない。MAO(ヒトにおいては、MAO-A及びMAO-B)は、神経伝達物質の調整において重要であるため、トラニシルプロミンやニアラミドをLSD1阻害剤として臨床応用することは副作用のおそれが大きく困難である。

特許文献1及び非特許文献3には、LSD1の機能を選択的に阻害することのできるフェニルシクロプロピルアミン誘導体が開示されている。しかしながら、当該化合物はLSD1に対する選択性は高いものの、LSD1阻害活性やがん細胞の細胞増殖を抑制する活性、特にヒトのがん細胞に対する活性が不十分であった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、主にLysine-specific histone demethylase 1(LSD1)に対する選択的な阻害活性を有する化合物又はその塩に関する。本発明は、当該化合物等を有効成分として含む医薬組成物にも関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(III)~(VI)のいずれかで表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【化1】
 
(省略)
[式中、R5は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示す。
mは、同一又は異なって、0~5の整数を表す。
Rは、同一又は異なって、水素原子又は置換基を表す。
qは、0~5の整数を表す。
*1~*3は、不斉炭素を示す。]

【請求項2】
 
下記のいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩:
2-(N-ベンゼンカルボニル)アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[N-(4-メチルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[N-(4-tert-ブチルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[N-(4-クロロベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[N-(4-フルオロベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[N-(4-トリフルオロメチルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[3-[(2-アミノ)エチルカルバモイル]ベンゼンカルボニルアミノ]-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンゼンカルボニルアミノ]-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-ベンジルヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(4-メチルベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(4-フルオロベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(4-フェニルベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(4-tert-ブチルベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(3-メチルベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(3-フルオロベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(3-フェニルベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)ヘキサンアミド、
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(4-クロロベンジル)ヘキサンアミド、又は
2-[N-(4-フェニルベンゼンカルボニル)]アミノ-6-(トランス-2-フェニルシクロプロパン-1-アミノ)-N-(3-クロロベンジル)ヘキサンアミド。

【請求項3】
 
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項4】
 
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする抗がん剤。

【請求項5】
 
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする抗ウイルス薬。

【請求項6】
 
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするヘモグロビン異常症治療薬。

【請求項7】
 
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするLSD1(Lysine-specific demethylase 1)阻害剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2014549886thum.jpg
State of application right Registered
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