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(In Japanese)新規アプリシアトキシン誘導体及びそれを含有する抗がん剤

Patent code P180015563
File No. 3643
Posted date Nov 21, 2018
Application number P2014-511223
Patent number P6170908
Date of filing Apr 16, 2013
Date of registration Jul 7, 2017
International application number JP2013061333
International publication number WO2013157555
Date of international filing Apr 16, 2013
Date of international publication Oct 24, 2013
Priority data
  • P2012-092842 (Apr 16, 2012) JP
Inventor
  • (In Japanese)入江 一浩
  • (In Japanese)菊森 将之
  • (In Japanese)蒲池 弘明
  • (In Japanese)柳田 亮
  • (In Japanese)中川 優
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title (In Japanese)新規アプリシアトキシン誘導体及びそれを含有する抗がん剤
Abstract (In Japanese)本願発明は、発がん促進活性を持たないPKC活性化剤であり、抗がん剤として使用し得る新規化合物として、Bryo-1の代替となり得る式(I)で表されるアプリシアトキシン誘導体又はその医薬上許容される塩を提供する。
(省略)
(式(I)中、R1は水素原子又は水酸基、R2は水素原子又はメチル基、R3は水素原子又はメチル基、R4は水素原子又はメチル基、R5は水素原子又はメチル基、R6は水素原子、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、水酸基、又は置換基を有していてもよい炭素数1~5のアルキル基の何れかから選択される置換基で表される。)
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

プロテインキナーゼC(PKC)は、細胞内伝達物質の鍵酵素であり、発がん、アルツハイマー病、エイズ等の難治性疾患の治療薬の標的酵素として注目されている。同時に、ホルボールエステルなどの発がん促進物質(発がんプロモーター)の主要なターゲットでもある。

発がんプロモーターは、発がん物質(イニシエーター)により遺伝子レベルで障害を受けた潜在的腫瘍細胞をクローナルに増殖させ、最終的にがん細胞へと誘導する(発がん促進作用を有する)化学物質の総称である。天然に存在する発がんプロモーターとしては、トウダイグサ科の植物由来のTPA(12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate)に代表されるホルボールエステル類、インゲノール-3-ベンゾエート(ingenol 3-benzoate)に代表されるインゲノールエステル類、放線菌由来のテレオシジンB-4(teleocidine B-4)に代表されるテレオシジン類、海洋生物であるアメフラシの消化管から単離されたアプリシアトキシン(aplysiatoxin,以下「ATX」)とその脱臭素体であるデブロモアプリシアトキシン(debromo-ATX,以下「DAT」)等が知られている。発がんプロモーターは、PKCのC1ドメインにナノモルオーダーで結合することによって強力に活性化することが知られており、PKCの異常活性化は発がんプロモーションと密接に関係している。

一方、ブリオスタチン(Bryostatin,以下「Bryo」)類は、複雑な20員環ラクトン構造を有する天然物群であり、現在までに20種類が発見され、そのうちBryo-1~18,20の合計19種類が同定されており、その中でも1982年にPettitらによってフサコケムシ(bugula neritina)から単離・構造決定されたBryo-1は、発がん促進活性を持たないPKC活性化剤であることから、抗がん剤としてphaseIIの臨床試験が米国で行われている。現在のところ、発がんプロモーション活性が低いPKCリガンドとして天然物由来のものは、Bryo類のみが知られている。しかしながら、Bryo類は、天然からの単離収率が10-4~10-7%と極めて低く、フサコケムシの大量養殖が試みられているものの未だ実用化には至っていない。また、Bryo-1の生合成遺伝子の単離も試みられているが成功例は報告されていない。さらに、Bryo-1は上述のように複雑な構造を有しており、全合成に40段階程度と多段階を要し、しかも高度な技術を要する合成段階が多いことからも、その作用機構の解析や抗がん剤としての構造最適化の研究はあまり進んでいない。

本発明者らは、Bryo-1よりも構造がシンプルなPKCリガンドであるATXの骨格を利用して、合成が容易であり大量供給が可能なBryo-1の代替化合物を開発する試みを行ってきている。開発に際して指標としたのは、がん細胞のアポトーシスに関わるPKCアイソザイムの一種であるPKCδの2つのC1ドメイン(C1A,C1B)に対する結合選択性である。これまで本発明者らは、Bryo-1がPKCδのC1A及びC1Bの両方に結合するのに対して、TPAに代表される発がんプロモーターは、C1Bに選択的に結合することを見出してきた(非特許文献1参照)。そこで、PKCδのC1ドメイン選択性を指標とした天然発がんプロモーターのスクリーニングを行ったところ、ATXが、Bryo-1と同様にC1Aドメインに比較的強く結合することを明らかにしてきている。

一般に、TPAのような分子疎水性の高いPKCリガンド(ClogP:6以上)は、強力な発がんプロモーター活性を示す。一方、Bryo-1の分子疎水性度は、発がんプロモーターと比べて低い(ClogP:2.4)値を示し、ATXも天然発がんプロモーターの中で比較的分子疎水性度が低く(ClogP:4.2)、且つマクロラクトン構造を有する点でBryo-1に類似している。また、ATXの脱臭素体であるDAT(ClogP:3.0)は、ATXと同等のPKC結合能を示す一方、発がん促進活性がATXよりも明らかに低いことが分かっている(非特許文献2,3参照)。これらの知見から、分子疎水性度の低いATXアナログが、Bryo-1特有の生理活性を示すPKCリガンドとなる可能性が高いと考えられた。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、発がんプロモーターとして知られる海洋生物由来のアプリシアトキシンの骨格構造を利用した単純化アナログから開発され、プロテインキナーゼCアイソザイム活性化能とヒトがん細胞増殖抑制活性を有しつつ、発がん促進作用を持たない、新規アプリシアトキシン誘導体に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(II
【化2】
 
(省略)
で表される新規アプリシアトキシン誘導体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】
 
式(III
【化3】
 
(省略)
で表される新規アプリシアトキシン誘導体、又はその医薬上許容される塩。

【請求項3】
 
請求項1又は2の何れかに記載の新規アプリシアトキシン誘導体又はその医薬上許容される塩のうち何れか1種又は複数種を有効成分として含有する抗がん剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2014511223thum.jpg
State of application right Registered
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