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多核多重磁気共鳴画像化方法および画像化装置 NEW

国内特許コード P180015608
整理番号 4073
掲載日 2018年11月22日
出願番号 特願2015-504398
登録番号 特許第6233815号
出願日 平成26年3月6日(2014.3.6)
登録日 平成29年11月2日(2017.11.2)
国際出願番号 JP2014055848
国際公開番号 WO2014136905
国際出願日 平成26年3月6日(2014.3.6)
国際公開日 平成26年9月12日(2014.9.12)
優先権データ
  • 特願2013-045724 (2013.3.7) JP
発明者
  • 近藤 輝幸
  • 青山 安宏
  • 山田 久嗣
  • 今井 宏彦
  • 長谷川 嘉則
  • 木村 祐
  • 杤尾 豪人
  • 白川 昌宏
  • 年光 昭夫
  • 松田 哲也
  • 山東 信介
出願人
  • 国立大学法人京都大学
発明の名称 多核多重磁気共鳴画像化方法および画像化装置 NEW
発明の概要 検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、(A)H、13Cおよび15Nからなる群より選ばれた少なくとも2種類の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを検体に付与するステップ、および(B)前記ステップ(A)でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップを含む、多核多重磁気共鳴画像化方法ならびに当該方法に用いられる装置。
従来技術、競合技術の概要


Hの核磁気共鳴現象を利用する磁気共鳴画像化方法(以下、「H-MRI」ともいう)は、放射線を用いる必要がなく、かつ非侵襲的に生体の内部組織または内部構造の磁気共鳴画像を撮像することができ、しかも生体の深部の組織または構造を画像化することができるので、広く臨床現場で利用されている。しかし、H-MRIには、観測周波数の幅が狭く、複数のHのシグナルが重なって検出されるという欠点がある。



一方、複数の原子核の核磁気共鳴現象を利用する二重核磁気共鳴法(以下、「二重共鳴NMR」ともいう)は、異なるラーモア周波数を有する隣接した核磁気共鳴活性核の間で磁化(コヒーレンス)を移動させる手法であり、タンパク質および核酸の高次構造解析に利用されている(例えば、非特許文献1参照)。また、二重共鳴NMRは、磁気共鳴スペクトロスコピーイメージングに応用されており、例えば、猫の脳への{1-13C}-グルコースの取り込みおよびその代謝産物の検出に用いられている(例えば、非特許文献2参照)。前記方法によれば、生体内の水のシグナルを消去することができる。しかし、前記方法には、{1-13C}-グルコースの化学シフト値が内在性の13C-脂質(天然存在比1.1%)のケミカルシフト値と重なって検出されるため、{1-13C}-グルコースのみを選択的に観測することが困難であるという欠点がある。

産業上の利用分野


本発明は、多核多重磁気共鳴画像化方法に関する。さらに詳しくは、疾患の診断を行なうための画像情報の取得などに有用な多核多重磁気共鳴画像化方法および多核多重磁気共鳴画像化装置に関する。
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、放射線を発生しない天然に存在する原子核から構成されたプローブが用いられており、しかも多重磁気共鳴画像化装置という1つのモダリティのみで、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができることから、正確で、かつ検体の負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。また、本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができることから、正確で、かつ検体の負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。

特許請求の範囲 【請求項1】
検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
前記プローブが、式(x2)および(x3):
【化1】


(式中、Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭素数1~9の炭化水素基、Rは置換基を有していてもよい炭素数1~4の炭化水素基、*は側鎖に直接またはリンカーを介して結合する。ただし、Rが炭素数2~4の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも1つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合する)
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも1種の繰返し単位を含む重合度が1~5000の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式(y1)~(y3):
【化2】


〔式中、Rは直接結合または置換基を有していてもよい炭素数1~4の炭化水素基、Zは1価の官能基を示し、*は前記式(x2)および(x3)における*に直接またはリンカーを介して結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基を有する化合物であり、
前記プローブが付与された検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項2】
前記結合に基づく三重核磁気共鳴法および磁気共鳴撮像法の各パルス系列を用いて前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する請求項1に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項4】
前記側鎖が、式(y1)または(y2)で表わされる官能基であり、前記式(y1)または(y2)におけるZが式(z1):
*-15NH (z1)
〔式中、*は前記式(y1)または(y2)で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基である請求項1または2に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項5】
前記式(y1)~(y3)におけるZが式(z2)~(z4):
*-13CH (z2)
【化3】


【化4】


〔式中、*は前記式(y1)~(y3)で表わされる官能基に結合する結合手、dは1~4の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表される請求項1または2に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項6】
前記リンカーが、置換基を有していてもよい炭素数1~4の炭化水素基および式(l1)~(l3):
【化5】


【化6】


【化7】


〔式中、L’は置換基を有していてもよい炭素数1~4の炭化水素基または式(l’):
【化8】


(式中、aおよびbはそれぞれ独立して1~4の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい)
で表わされる官能基を示し、*は前記式(x2)および(x3)における*または前記式(y1)~(y3)における*に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも1種の官能基である請求項1、2、4および5のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項7】
前記主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合しており、前記リンカーと前記側鎖とからなる構造が、式(y5)~(y7):
【化9】


【化10】


【化11】


〔式中、*は前記式(x2)および(x3)における*に結合する結合手、aおよびbはそれぞれ独立して1~4の整数を示し、式(y5)~(y7)中のメチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造である請求項1または2に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項8】
前記主鎖が、(メタ)アクリレートモノマーに由来する繰返し単位、(メタ)アクリルアミドモノマーに由来する繰り返し単位、アミノ酸モノマーに由来する繰返し単位およびヒドロキシ酸モノマーに由来する繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項1、2、4~7のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項9】
前記主鎖が、式(a1)~(a3):
【化12】


【化13】


【化14】


(式中、R~Rはそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数1~9の炭化水素基、Rは前記と同じ。Rは水素原子または置換基を有していてもよい炭素数1~6の炭化水素基を示す)
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項1、2、4~7のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項10】
前記繰り返し単位の末端に、炭素数1~12のアルキル基、炭素数2~12のアルケニル基、炭素数2~4のアルキニル基、水酸基、チオール基、アミノ基、アジド基、マレイミド基、N-ヒドロキシスクシンイミド基およびトリクロロシリル基のいずれかの官能基を有する請求項1、2、4~9のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。

【請求項11】
前記重合体の繰り返し単位の末端に有する官能基に、標的部位に特異的に結合する捕捉分子が結合されてなる請求項10に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
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出願権利状態 登録
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