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(In Japanese)神経伝達物質受容体のリガンドスクリーニングシステムの開発 achieved

Patent code P180015630
File No. 4497
Posted date Nov 22, 2018
Application number P2016-504151
Date of filing Feb 19, 2015
International application number JP2015054558
International publication number WO2015125851
Date of international filing Feb 19, 2015
Date of international publication Aug 27, 2015
Priority data
  • P2014-029880 (Feb 19, 2014) JP
Inventor
  • (In Japanese)浜地 格
  • (In Japanese)清中 茂樹
  • (In Japanese)若山 翔
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title (In Japanese)神経伝達物質受容体のリガンドスクリーニングシステムの開発 achieved
Abstract (In Japanese)本発明は、下記式(II)
[化1]
(式省略)
(式中、Rec-Nuは神経伝達物質受容体(Rec-Nu-H)から水素原子が脱離した基を示す。Nuは、当該神経伝達物質受容体が有する求核基(Nu-H) から水素原子が脱離した2価の基を示す。L2は2価の連結基を示し、Flは標識基を示す。)
で表される基本構造を有し、アンタゴニストが結合したときとアゴニストが結合したときとで蛍光のパターンが変化する、標識された神経伝達物質受容体に前記受容体との相互作用が期待される候補物質を作用させて、前記候補物質と前記受容体の結合様式を標識が発するシグナルの変化により検出し、その結果に基づいて行うことを特徴とする、当該神経伝達物質受容体に結合する物質のスクリーニング方法を提供するものである。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

神経伝達物質を受け取る受容体は、重要な薬剤標的として広く知られているタンパク質である。例えばグルタミン酸は重要な神経伝達物質の1つとして広く受け入れられており、その受容体であるグルタミン酸受容体は、神経伝達に必須なタンパク質である。グルタミン酸受容体は、アゴニストの特徴から、AMPA型、NMDA型、カイニン酸型に分類されるが、AMPA型受容体は神経活動、特に記憶や学習に必須なタンパク質であり、その異常は、統合失調症、脳卒中、アルツハイマー病など様々な疾患を引き起こす。そのため、AMPA型受容体は重要な薬剤標的として位置づけられてきた。これまでに、複数の選択的作用薬が開発されてきたが、サブタイプ選択性など課題を抱えた状態である。その原因として、AMPA受容体に対する薬剤の作用をハイスループットに評価できる方法は知られていないことが挙げられ、作用薬の高効率な開発方法が求められてきた。
例えばグルタミン酸受容体の部分配列であるリガンド結合部位を用いて、グルタミン酸に対する蛍光応答の検出が報告されている(非特許文献1)が、全長のグルタミン酸受容体を用いた蛍光応答システムは皆無である。全長のグルタミン酸受容体を用いての薬剤アッセイは、AMPA受容体の活性(イオンチャネル特性)評価が一般的であるが、その評価方法は煩雑であるため、ハイスループットな評価方法へは展開できていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、蛍光標識された神経伝達物質受容体及び標識された神経伝達物質受容体の製造方法、神経伝達物質受容体の標識剤及び前記標識剤として有用な化合物、神経伝達物質受容体リガンドのスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(II)
【化1】
 
(省略)
(式中、Rec-Nuは神経伝達物質受容体(Rec-Nu-H)から水素原子が脱離した基を示す。Nuは、当該神経伝達物質受容体が有する求核基(Nu-H) から水素原子が脱離した2価の基を示す。L2は2価の連結基を示し、Flは標識基を示す。)
で表される基本構造を有し、アンタゴニストが結合したときとアゴニストが結合したときとで蛍光のパターンが変化する、標識された神経伝達物質受容体に前記受容体との相互作用が期待される候補物質を作用させて、前記候補物質と前記受容体の結合様式を標識が発するシグナルの変化により検出し、その結果に基づいて行うことを特徴とする、当該神経伝達物質受容体に結合する物質のスクリーニング方法。

【請求項2】
 
標識された神経伝達物質受容体を有する細胞に前記候補物質を作用させる、請求項1に記載のスクリーニング方法。

【請求項3】
 
前記受容体がAMPA受容体である、請求項1又は2に記載のスクリーニング方法。

【請求項4】
 
下記式(I)
【化2】
 
(省略)
(式中、L1、L2は各々独立して2価の連結基を示し、Lgは、求核基(Nu-H)を有する神経伝達物質受容体(Rec-Nu-H)に対するリガンドを示し、Flは標識基を示す。R1、R2は同一又は異なって水素原子又は置換基を示す。)
で表される化合物。

【請求項5】
 
下記式(I)
【化3】
 
(省略)
(式中、L1、L2は各々独立して2価の連結基を示し、Lgは、求核基(Nu-H)を有する神経伝達物質受容体(Rec-Nu-H)に対するリガンドを示し、Flは標識基を示す。R1、R2は同一又は異なって水素原子又は置換基を示す。)
で表される当該神経伝達物質受容体の標識剤。

【請求項6】
 
下記式(I)
【化4】
 
(省略)
(式中、L1、L2は各々独立して2価の連結基を示し、Lgは求核基(Nu-H)を有する神経伝達物質受容体(Rec-Nu-H)に対するリガンドを示し、Flは標識基を示す。R1、R2は同一又は異なって水素原子又は置換基を示す。)
で表される化合物と当該神経伝達物質受容体(Rec-Nu-H)を反応させて下記式(II)
【化5】
 
(省略)
(式中、Rec-Nuは当該神経伝達物質受容体(Rec-Nu-H)から水素原子が脱離した基を示す。Nuは、当該神経伝達物質受容体が有する求核基から水素原子が脱離した2価の基を示す。L2は2価の連結基を示し、Flは標識基を示す)
で表される基本構造を有し、アンタゴニストが結合したときとアゴニストが結合したときとで標識の発するシグナルのパターンが変化する、標識された神経伝達物質受容体を得ることを特徴とする、標識受容体の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2016504151thum.jpg
State of application right Published
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