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METHOD FOR DETERMINING DRUG SENSITIVITY OF PD-1 PATHWAY INHIBITOR

Patent code P180015641
File No. 5547
Posted date Nov 22, 2018
Application number P2016-202287
Publication number P2018-061484A
Date of filing Oct 14, 2016
Date of publication of application Apr 19, 2018
Inventor
  • (In Japanese)▲濱▼西 潤三
  • (In Japanese)村上 隆介
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title METHOD FOR DETERMINING DRUG SENSITIVITY OF PD-1 PATHWAY INHIBITOR
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To discover a new factor that can be used for predicting the therapeutic effect of a PD-1 pathway inhibitor, and provide a method for determining the sensitivity of a PD-1 pathway inhibitor to malignancy, using the factor.
SOLUTION: The present invention provides a method for determining the sensitivity of a PD-1 pathway inhibitor to malignancy in a test subject, based on an index that is the number of fusion genes expressing in a biological sample sampled from the test subject.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

PD-1 (Programmed Cell Death -1)は、T細胞などに発現する、がん細胞に対する免疫を抑制する免疫抑制性補助シグナルの受容体であり、リガンドとしてはPD-L1及びPD-L2が知られている。近年、このPD-1経路を阻害する抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体などを用いた新しいがん治療が注目されている。このような抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体などを利用することによりPD-1経路を阻害することで、がん細胞に対する免疫応答を増強できると考えられている。

例えば、特許文献1ではPD-1と特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を単離したことが報告されている。そして、抗PD-1抗体としては、ニボルマブ(nivolumab)、ペンブロリズマブ(pembrolizumab)などが知られている。

このようなPD-1経路を阻害する抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体などを用いた、がん治療が有効な患者を予測するためのバイオマーカーの探索が世界中で行われている。当該バイオマーカーを利用することで、PD-1経路阻害薬の効果が期待できる患者に効率的に当該医薬を処方することができるようになる。

このようなPD-1経路阻害薬に関するバイオマーカーについては、例えば、非特許文献1、2及び特許文献2で報告されている。

非特許文献1によれば、数多くの臨床試験にて、腫瘍によるPD-L1の発現が、PD-1経路阻害薬の治療効果にある程度相関すると報告されているが、その発現の流動性、採取時期、採取法、解析方法及び評価法の不統一など、まだ問題点が多い。

非特許文献2によれば、抗PD-1抗体を投与した悪性黒色腫の遺伝子変異の解析の結果から、単に遺伝子変異数だけでは抗PD-1抗体による治療効果を予測できないことが述べられている。

特許文献2では、抗PD-1抗体の投与による治療効果が、血清中のIgM、CD5L及びIgG4濃度の増加と関連性があることが報告されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、PD-1経路阻害薬の薬剤感受性を判定する方法、PD-1経路阻害薬の薬剤感受性の判定用のバイオマーカー、及びPD-1経路阻害薬の薬剤感受性の判定用キットに関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
被験対象から採取された生体試料における、発現する融合遺伝子の数を指標とする、該被験対象における悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性を判定する方法。

【請求項2】
 
被験対象から採取された生体試料における、AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子の発現を指標とする、該被験対象における悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性を判定する方法。

【請求項3】
 
CCDC7-C10orf68、RBPMS-AS1-RBPMS、IGLV2-14-IGLL5、CPVL-CHN2、GRIP1-RP11-123O10.4、EYA2-NCOA3、USP4-RHOA、SMURF1- KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子の発現を指標とする、請求項2に記載の方法。

【請求項4】
 
前記PD-1経路阻害薬が抗PD-1抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】
 
前記悪性腫瘍が卵巣癌である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】
 
AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子を含む、
悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性の判定用のバイオマーカー。

【請求項7】
 
CCDC7-C10orf68、RBPMS-AS1-RBPMS、IGLV2-14-IGLL5、CPVL-CHN2、GRIP1-RP11-123O10.4、EYA2-NCOA3、USP4-RHOA、SMURF1- KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子を含む、請求項6に記載のバイオマーカー。

【請求項8】
 
前記PD-1経路阻害薬が抗PD-1抗体である、請求項6又は7に記載のバイオマーカー。

【請求項9】
 
前記悪性腫瘍が卵巣癌である、請求項6~8のいずれか一項に記載のバイオマーカー。

【請求項10】
 
AKR1E2-TAKR、NFIA-INADL、DNMT3B-MAPRE1、AP2A2-MAP6、CIT-GCN1L1、CCDC7-C10orf68、RHPN2-SLC7A10、FAM49B-ASAP1、TTLL5-IFT43、RBPMS-AS1-RBPMS、VPS13A-RP11-498P14.4、LHFPL3-AS2-MLL5、IGLV2-14-IGLL5、APLP2-ST14、AC098614.2-TPM4、SYDE1-ILVBL、RP11-346K17.4-NCOA6、GRIP1-RP11-123O10.4、RP11-634B7.4-TRIM58、EYA2-NCOA3、NAALADL2-ZMIZ1、CSNK2A1-ITPA、LOC100507557-SHPRH、CPVL-CHN2、NOL11-RP11-49C9.2、C10orf11-ARFGAP1、RP4-576H24.2-C20orf194、CTD-2337A12.1-CAST、RP11-732M18.3-TULP4、USP4-RHOA、SMURF1-KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子に結合する核酸を含む、
悪性腫瘍に対するPD-1経路阻害薬の感受性の判定用キット。

【請求項11】
 
CCDC7-C10orf68、RBPMS-AS1-RBPMS、IGLV2-14-IGLL5、CPVL-CHN2、GRIP1-RP11-123O10.4、EYA2-NCOA3、USP4-RHOA、SMURF1- KPNA7、COL18A1-APOL4、及びERI1-NCOA2からなる群から選択される少なくとも1種の融合遺伝子に結合する核酸を含む、請求項10に記載のキット。

【請求項12】
 
前記核酸が、PCRプライマー又はプローブとして使用される、請求項10又は11に記載のキット。

【請求項13】
 
前記PD-1経路阻害薬が抗PD-1抗体である、請求項10~12のいずれか一項に記載のキット。

【請求項14】
 
前記悪性腫瘍が卵巣癌である、請求項10~13のいずれか一項に記載のキット。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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