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NOVEL NK3 RECEPTOR AGONIST

Patent code P180015688
File No. 5181
Posted date Nov 22, 2018
Application number P2016-212208
Publication number P2017-081917A
Date of filing Oct 28, 2016
Date of publication of application May 18, 2017
Priority data
  • P2015-215128 (Oct 30, 2015) JP
Inventor
  • (In Japanese)大石 真也
  • (In Japanese)藤井 信孝
  • (In Japanese)大野 浩章
  • (In Japanese)桑井 真司
  • (In Japanese)若林 嘉浩
  • (In Japanese)山村 崇
  • (In Japanese)田中 知己
  • (In Japanese)遠藤 なつ美
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
  • (In Japanese)国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構
  • (In Japanese)国立大学法人東京農工大学
Title NOVEL NK3 RECEPTOR AGONIST
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel neurokinin 3 receptor (NK3 receptor) selective ligand useful as a therapeutic agent of a disease associated with the oversecretion or lack of tachykinins, such as an agent directed to the improvement of sexual dysfunction associated with pain, sex-hormone oversecretion and lack, the ligand being expected to highly actively and highly selectively act, as well as to continuously act in vivo.
SOLUTION: Disclosed is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Formula (I) X1-A2-A3-X4-X5-Met-NH2[ X1 represents a R1-A1 or a dicarboxylic acid residue which is modified directly or through a linker by one or two polyethyleneglycol (PEG) with a molecular weight 500-5,000, or a derivative thereof; R1 represents an H or a particular chemical group; A1 and A2 represent a particular D or L-amino-acid residue; A3 represents a particular L amino acid which is N-methylated; and X4 and X5 represent Gly-Leu or a dipeptide equivalent thereof.]
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

視床下部前方のキスペプチンニューロン集団は、エストロジェンの正のフィードバック作用により性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)のサージ状分泌を制御する排卵中枢であり、キスペプチン類は排卵誘発を調節する新しい薬剤として期待されている。
一方、近年、卵胞発育に関与するとされるGnRHのパルス状分泌に関する種々の報告がなされており、視床下部弓状核のキスペプチンニューロンがニューロキニンB(NKB)およびダイノルフィンを同時に発現し(非特許文献1)、GnRHのパルス状分泌を促す中枢としての役割を担っていることが報告された(非特許文献2)。また、このニューロンにおける発火活動を、多ニューロン発火活動(MUA)の一過性の上昇(MUAボレー)として記録することに成功し、MUAボレーは黄体形成ホルモン(LH)パルスと完全に同期していることが報告されている(非特許文献3及び4)。
こうした背景のもと、本発明者らは、NKBの受容体として知られるNK3受容体リガンド(アゴニスト)が、GnRHパルスおよびLHパルスを調節し、卵胞発育を制御する薬剤になりうると想定し、新規NK3受容体リガンドの創製に着手した。
これまでに報告されているNK3受容体選択的アゴニストとして、[MePhe7]-NKBおよびsenktideが挙げられる(非特許文献5及び6)。すでに研究用試薬として市販されているこれらのペプチドは、タキキニン類およびニューロキニン受容体が関連する各種基礎研究等に利用されている。本発明者らは、これまでに[MePhe7]-NKBの活性および受容体選択性の構造要求特性に関する知見を得る目的で構造活性相関研究を展開し、この過程でNK3受容体に対し高活性かつ高選択性で作用する新規NKB誘導体を見出している(特許文献1及び2、非特許文献7~9)。
これまでに見出したペプチドは優れたNK3受容体選択的リガンドではあるが、その効果を維持するためには反復投与の必要があった。畜産をはじめとする生殖生理の制御を必要とする臨床応用を考えた場合、薬剤投与後の持続的効果の提供は重要な課題となる。また、持続的効果を期待して薬剤の連続投与や適切な基剤に封入した持続性製剤を利用することが想定されるが、クリアランスが速い薬剤の場合には相当量の原薬を必要とすることから、同等の活性を維持しつつクリアランスの遅い薬剤の開発が必要であった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ニューロキニン3受容体(NK3受容体)アゴニスト作用を有するペプチド及びその用途に関する。より詳細には本発明は、NK3受容体への選択的且つ強力な結合親和性及びアゴニスト作用を有し、且つ生体内で持続的に作用することが可能なペプチド及びその用途に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(I)
【化1】
 
(省略)
[式中、X1は、1又は2の分子量500~5,000のポリエチレングリコール(PEG)又はその誘導体で直接又はリンカーを介して修飾された、R1-A1もしくはジカルボン酸残基を表し;
R1は、水素原子、アセチル基、オキサリル基、スクシニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、メトキシジカルボニル基、アミノジカルボニル基、アミノスルホニル基、N,N-ジカルボキシメチルアスパラギン酸残基、もしくは、N-カルボキシメチルアスパラギン酸残基を表し;
A1は、L-アスパラギン酸、D-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、L-グルタミン、D-グルタミン、もしくは、L-α-アミノアジピン酸残基を表し;
A2は、L-フェニルアラニン、L-チロシン、L-アスパラギン酸、D-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、もしくは、D-グルタミン酸残基を表し;
A3は、L-N-メチルフェニルアラニン、L-N-メチルバリン、L-N-メチルイソロイシン、L-N-メチルチロシン、もしくは、L-N-メチルトリプトファン残基を表し;
X4-X5は、Gly-Leu、もしくは、そのジペプチド等価体を表し;
Glyは、グリシン残基を表し;
Leuは、ロイシン残基を表し;
Met-NH2は、メチオニンアミドを表す]で示される化合物又はその生理学的に許容される塩。

【請求項2】
 
PEG又はその誘導体による修飾が、エステル結合又はアミド結合によるものである、請求項1に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。

【請求項3】
 
リンカーが下記式で表される基である請求項1又は2に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
【化2】
 
(省略)
[式中、mは1又は2であり;
*aはX1との結合部位を示し;
*bはPEG又はその誘導体との結合部位を示す。

【請求項4】
 
R1がスクシニル基、A1がL-グルタミン酸又はL-グルタミン残基、A2がL-フェニルアラニン残基、A3がL-N-メチルフェニルアラニン残基、X4-X5がGly-Leuである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。

【請求項5】
 
PEG又はその誘導体の分子量が750~2000である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。

【請求項6】
 
PEG又はその誘導体が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコールモノプロピルエーテル、及びメトキシポリエチレングリコールアミンから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。

【請求項7】
 
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含有してなる医薬。

【請求項8】
 
ニューロキニン受容体アゴニストである、請求項7記載の医薬。

【請求項9】
 
ニューロキニン受容体が、NK3受容体である、請求項8記載の医薬。

【請求項10】
 
繁殖中枢制御剤である、請求項7記載の医薬。

【請求項11】
 
卵胞発育促進及び/又は改善用である、請求項7記載の医薬。

【請求項12】
 
タキキニン類及び/又はニューロキニン受容体がその発症や進行に関与する疾患の治療薬である、請求項7記載の医薬。

【請求項13】
 
該疾患が、疼痛又は性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害である、請求項12記載の医薬。

【請求項14】
 
請求項1記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含有してなる試薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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