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TREATMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER

Patent code P190015790
File No. S2017-0543-N0
Posted date Jan 23, 2019
Application number P2017-075596
Publication number P2018-177658A
Date of filing Apr 5, 2017
Date of publication of application Nov 15, 2018
Inventor
  • (In Japanese)内木 綾
  • (In Japanese)▲高▼橋 智
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人名古屋市立大学
Title TREATMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide novel and potential therapeutic tactics against castration-resistant prostate cancer.
SOLUTION: The invention provides a therapeutic agent for castrate resistant prostate cancer comprising a RNA targeting androgen receptor variant AR-V7 or a compound that induces the expression of the RNA. The invention also provides a method for predicting the onset or exacerbation risk of castration resistant prostate cancer using a specific microRNA as an indicator. Further the invention provides a screening method using a specific microRNA as an indicator.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

本邦の前立腺癌の罹患数は増加の一途をたどり、男性では第1位である(2015年の統計で98,400人)。前立腺癌はアンドロゲン依存性の腫瘍であり、アンドロゲンレセプター(AR)-アンドロゲン軸が中心的役割を果たすため、前立腺癌にはアンドロゲンの血中濃度を下げるホルモン療法が有用である。限局癌および局所進行型癌では、リスク分類により無治療経過観察、手術療法、放射線治療が選択される。局所進行型の超高リスク群や転移癌には、ホルモン療法が第一選択となるが、これらの進行性前立腺癌は数年でホルモン療法に抵抗性を示す去勢抵抗性前立腺癌(castration-resistant prostate cancer; CRPC)に進行し、癌の浸潤や転移が起こり予後不良である(図1)。CRPCの発症メカニズムには、アンドロゲン非依存性経路とアンドロゲン依存性経路が考えられている。前者は癌抑制遺伝子の変異、抗アポトーシス作用の亢進や神経内分泌性分化などが挙げられ、後者では、AR増幅、AR変異、アンドロゲン合成の活性化やアンドロゲン結合部位が欠損し、アンドロゲン非存在下でも活性化しうるAR(AR splice variants)が関与する(図2)。

CRPCの治療方法には、抗アンドロゲン剤の休止、交替、エストロゲン剤やタキサン系製剤を用いた化学療法がある。CRPC新規治療薬として、AR受容体拮抗薬エンザルタミドやアンドロゲン合成阻害薬アビラテロンが開発され、本邦においても2014年に認可されている。しかしながら半年~1年以内の短期間で治療に対する抵抗性を獲得し、予後不良な経過をたどり、現状ではそれに対応できる治療法が確立されていない。ARスプライシングバリアントの一つであるAR-V7はCRPCの増殖やエンザルタミドやアビラテロンの治療抵抗性に関与し、近年CRPCの新しい治療標的として注目されている。CRPCの治療標的としてのAR-V7研究が展開されており、AR-V7阻害剤が開発されている(Galeteroneについて非特許文献1、特許文献1を参照。RORγagonistについて非特許文献2を参照)。

マイクロRNAは、生体内に存在する22塩基程度の小分子RNAである。マイクロRNAは、3’非翻訳領域(3'UTR)に部分相補的配列を有する標的遺伝子に結合し、mRNAの不安定化や翻訳を抑制することで、タンパク質産生を抑制する。このマイクロRNAの機能は、遺伝子の転写後発現制御として重要な機構であり、遺伝子発現異常が原因の疾患の治療薬や予後マーカーとしての応用が期待される。

CRPCとマイクロRNAに関しては種々の報告がある。たとえばmiR-212は標的遺伝子のhnRNPH1を介してARおよびAR-V7発現を調節し、CRPCの進行を抑制する(非特許文献3)。しかし、AR-V7の3'UTRに相補配列を有し、CRPCのAR-V7発現を調節しうるマイクロRNAはこれまでに見出されていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は去勢抵抗性前立腺癌の治療や診断に有用な技術に関する。詳しくは、去勢抵抗性前立腺癌の治療薬、去勢抵抗性前立腺癌の発症又は増悪の予測、及び去勢抵抗性前立腺癌治療薬の候補物質のスクリーニング方法等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の(a)又は(b)を含む、去勢抵抗性前立腺癌治療薬:
(a)アンドロゲンレセプターバリアントAR-V7の3'非翻訳領域に存在する塩基配列UUGACACCAGUUUCUUUC(配列番号1)に対して80%以上の相補性を示す配列を含むRNA;
(b)(a)のRNAの発現を誘導する化合物。

【請求項2】
 
前記RNAが塩基配列GAAGGACACUGGUGUCAA(配列番号2)を含むマイクロRNAである、請求項1に記載の治療薬。

【請求項3】
 
前記マイクロRNAがhsa-miR-8080又は塩基配列GAAGGACACUGGUGUCAA(配列番号2)を含むその断片である、請求項2に記載の治療薬。

【請求項4】
 
前記化合物がルテオリン、アピゲニン又はケルセチンである、請求項1に記載の治療薬。

【請求項5】
 
去勢抵抗性前立腺癌細胞の増殖を抑制することで治療効果を発揮する、請求項1~4のいずれか一項に記載の治療薬。

【請求項6】
 
アンドロゲンレセプター拮抗薬及び/又はアンドロゲン合成阻害薬と併用される、請求項1~5のいずれか一項に記載の治療薬。

【請求項7】
 
前立腺癌患者由来の検体中のhsa-miR-8080のレベルを指標にすることを特徴とする、去勢抵抗性前立腺癌の発症又は増悪のリスクを予測する方法。

【請求項8】
 
以下のステップ(1)及び(2)を含む、請求項7に記載のリスク予測方法:
(1)前立腺癌患者から採取された検体中のhsa-miR-8080を検出するステップ;
(2)検出値に基づき、去勢抵抗性前立腺癌の発症又は増悪のリスクを判定するステップであって、hsa-miR-8080の低発現がリスクの高いことを示すステップ。

【請求項9】
 
前立腺癌患者が去勢抵抗性前立腺癌を発症しておらず、ステップ(2)では去勢抵抗性前立腺癌の発症のリスクが判定される、請求項8に記載のリスク予測方法。

【請求項10】
 
前立腺癌患者が去勢抵抗性前立腺癌の患者であり、ステップ(2)では去勢抵抗性前立腺癌の増悪のリスクが判定される、請求項8に記載のリスク予測方法。

【請求項11】
 
ステップ(1)で得られた検出値と、同一の前立腺癌患者から過去に採取された検体中の検出値との比較に基づきステップ(2)の判定を行う、請求項8~10のいずれか一項に記載のリスク予測方法。

【請求項12】
 
検体が、前立腺癌生検組織若しくは細胞、血清、血漿又は尿である、請求項7~11のいずれか一項に記載のリスク予測方法。

【請求項13】
 
以下のステップ(i)及び(ii)を含む、被検物質の去勢抵抗性前立腺癌に対する有効性を評価する方法:
(i)去勢抵抗性前立腺癌細胞、又はアンドロゲンレセプターバリアントAR-V7を強制発現させた細胞に被験物質を接触させるステップ;
(ii)前記細胞におけるhsa-miR-8080の発現を検出し、検出結果に基づき被検物質の去勢抵抗性前立腺癌に対する有効性を判定するステップであって、hsa-miR-8080の発現上昇が被検物質の有効性の指標となるステップ。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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