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(In Japanese)CLEC-2拮抗剤、血小板凝集抑制剤、抗血栓薬、抗転移薬、及び抗関節炎薬、並びにポルフィリン骨格を有する化合物、及びその製造方法

Patent code P190015796
File No. (S2016-0297-N0)
Posted date Jan 24, 2019
Application number P2017-560388
Date of filing Jan 4, 2017
International application number JP2017000059
International publication number WO2017119417
Date of international filing Jan 4, 2017
Date of international publication Jul 13, 2017
Priority data
  • P2016-000267 (Jan 4, 2016) JP
Inventor
  • (In Japanese)井上 克枝
  • (In Japanese)長田 誠
  • (In Japanese)小嶋 聡一
  • (In Japanese)斎藤 臣雄
  • (In Japanese)佐々木 知幸
  • (In Japanese)白井 俊光
  • (In Japanese)新森 英之
  • (In Japanese)望月 ちひろ
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人山梨大学
Title (In Japanese)CLEC-2拮抗剤、血小板凝集抑制剤、抗血栓薬、抗転移薬、及び抗関節炎薬、並びにポルフィリン骨格を有する化合物、及びその製造方法
Abstract (In Japanese)下記一般式(1)及び下記一般式(2)のいずれかで表される化合物からなるCLEC-2拮抗剤である。
〔一般式(1)〕
(式省略)
(ただし、前記一般式(1)中、MはH2及び第2~12族元素のいずれかを表し、R1はビニル基及び1-ヒドロキシエチル基のいずれかを表し、Xは第1族元素を表す。)
〔一般式(2)〕
(式省略)
(ただし、前記一般式(2)中、MはH2及び第2~12族元素のいずれかを表し、R2はフェニル基、スルホフェニル基、カルボキシフェニル基及び1-メチルピリジニウム-4-イル基のいずれかを表す。)
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

心筋梗塞、脳梗塞などの動脈血栓症は、血小板が中心的な役割を果たす。抗血小板薬は、世界で約2兆円の市場規模があるが、出血の副作用が問題となっている。大規模コホート調査によると、出血のリスクがベネフィットを上回るため、現在、1次予防のための抗血小板薬の使用は推奨されていない。したがって、出血の副作用が少ない抗血小板薬が望まれている。

癌による死亡の9割程度は、転移に起因するものであり、次に多いのが癌関連血栓症である。しかし、転移を抑制する薬剤はこれまでに報告されてない。一方、ヘパリンやワーファリンを癌患者に投与して、癌関連血栓症を予防する試みがなされてきたが、特に化学療法後など、出血の副作用が発生するという問題がある。

一方、血小板活性化受容体CLEC-2は、本発明者らが見出したものであり、血小板を活性化する蛇毒であるロドサイチンの受容体として、血小板上に同定された(例えば、非特許文献1参照)。本発明者らは、CLEC-2の生体内リガンドが、ある種の癌細胞に発現する膜蛋白ポドプラニンであることを見出した(例えば、非特許文献2参照)。

CLEC-2の機能を欠損させたマウスとして、CLEC-2欠損骨髄キメラマウス、及び抗ポドプラニン抗体を注射することによりCLEC-2を欠損させたマウスにおいて、血栓形成が抑制されるが、出血時間の有意な延長はないことを本発明者らは示した(例えば、非特許文献3~5参照)。また、抗ポドプラニン抗体が、マウス肺転移モデルにおいて癌の肺転移を抑制することを本発明者らは報告した(例えば、非特許文献6参照)。

したがって、CLEC-2をターゲットとした薬剤は、出血の副作用の少ない抗血栓、抗血小板薬、及び抗転移薬となり得ることが期待される。しかしながら、CLEC-2をターゲットとした薬剤は同定されておらず、また、出血の副作用が少ない血小板凝集抑制剤、及び癌の転移を抑制する抗転移薬、並びにそれらの候補化合物について研究開発が望まれている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、血小板活性化受容体CLEC-2の機能を特異的に抑制可能なCLEC-2拮抗剤、血小板凝集抑制剤、抗血栓薬、抗転移薬、及び抗関節炎薬、並びにポルフィリン骨格を有する化合物、及びその製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記一般式(1)及び下記一般式(2)のいずれかで表される化合物からなることを特徴とするCLEC-2拮抗剤。
〔一般式(1)〕
【化1】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(1)中、MはH2及び第2~12族元素のいずれかを表し、R1はビニル基及び1-ヒドロキシエチル基のいずれかを表し、Xは第1族元素を表す。)
〔一般式(2)〕
【化2】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(2)中、MはH2及び第2~12族元素のいずれかを表し、R2はフェニル基、スルホフェニル基、カルボキシフェニル基及び1-メチルピリジニウム-4-イル基のいずれかを表す。)

【請求項2】
 
前記一般式(1)で表される化合物が、下記一般式(1-A)及び下記一般式(1-B)のいずれかで表される化合物である請求項1に記載のCLEC-2拮抗剤。
〔一般式(1-A)〕
【化3】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(1-A)中、MはH2、Co、Zn、Ni及びPdのいずれかを表し、Xは第1族元素を表す。)
〔一般式(1-B)〕
【化4】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(1-B)中、MはH2、Co、Zn及びCuのいずれかを表す。)

【請求項3】
 
前記一般式(1-B)で表される化合物が、下記構造式B4で表される化合物である請求項2に記載のCLEC-2拮抗剤。
〔構造式B4〕
【化5】
 
(省略)

【請求項4】
 
前記一般式(2)で表される化合物が、下記構造式C1で表される化合物である請求項1から3のいずれかに記載のCLEC-2拮抗剤。
〔構造式C1〕
【化6】
 
(省略)

【請求項5】
 
請求項1から4のいずれかに記載のCLEC-2拮抗剤からなることを特徴とする血小板凝集抑制剤。

【請求項6】
 
請求項1から4のいずれかに記載のCLEC-2拮抗剤からなることを特徴とする抗血栓薬。

【請求項7】
 
請求項1から4のいずれかに記載のCLEC-2拮抗剤からなることを特徴とする抗転移薬。

【請求項8】
 
請求項1から4のいずれかに記載のCLEC-2拮抗剤からなることを特徴とする抗関節炎薬。

【請求項9】
 
下記一般式(1-A)及び下記一般式(1-B)のいずれかで表されることを特徴とする化合物。
〔一般式(1-A)〕
【化7】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(1-A)中、MはCo、Zn、Ni及びPdのいずれかを表し、Xは第1族元素を表す。)
〔一般式(1-B)〕
【化8】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(1-B)中、MはCo、Zn及びCuのいずれかを表す。)

【請求項10】
 
プロトポルフィリンの塩及び金属酢酸塩を、ジメチルスルホキシド及び酢酸のいずれかと、水との存在下、70℃~95℃で1時間~30時間反応させて下記一般式(1-A)で表される化合物を得る工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
〔一般式(1-A)〕
【化9】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(1-A)中、MはCo、Zn、Ni及びPdのいずれかを表し、Xは第1族元素を表す。)

【請求項11】
 
ヘマトポルフィリン及び金属酢酸塩を、メタノール及び酢酸のいずれかの存在下、15℃~30℃で5時間~30時間反応させて下記一般式(1-B)で表される化合物を得る工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
〔一般式(1-B)〕
【化10】
 
(省略)
(ただし、前記一般式(1-B)中、MはCo、Zn及びCuのいずれかを表す。)
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2017560388thum.jpg
State of application right Published
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