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免疫機能の検査方法、がん患者の選別方法、がんの治療効果予測方法、細胞内カルシウムイオン濃度上昇剤、腫瘍組織におけるエフェクター・メモリー(EM)とエフェクター(eff)の選択的機能向上剤、がん治療薬の効果のモニタリング方法

国内特許コード P190015804
整理番号 (S2016-0384-N0)
掲載日 2019年1月24日
出願番号 特願2017-567023
出願日 平成29年2月10日(2017.2.10)
国際出願番号 JP2017005011
国際公開番号 WO2017138660
国際出願日 平成29年2月10日(2017.2.10)
国際公開日 平成29年8月17日(2017.8.17)
優先権データ
  • 特願2016-024363 (2016.2.12) JP
  • 特願2016-204284 (2016.10.18) JP
発明者
  • 鵜殿 平一郎
  • 榮川 伸吾
出願人
  • 国立大学法人岡山大学
発明の名称 免疫機能の検査方法、がん患者の選別方法、がんの治療効果予測方法、細胞内カルシウムイオン濃度上昇剤、腫瘍組織におけるエフェクター・メモリー(EM)とエフェクター(eff)の選択的機能向上剤、がん治療薬の効果のモニタリング方法
発明の概要 本発明は、ヒト被験者の末梢血を採取し、免疫刺激剤を適用後、末梢血単核球(PBMC)又はCD8T細胞内のカルシウムイオン濃度の推移を検査し、免疫刺激剤の適用後に一過性にPBMC又はCD8T細胞内のカルシウムイオン濃度が上昇し、その後刺激前の状態に戻る場合に全身の免疫機能が低下していると判断し、免疫刺激剤の適用後にPBMC又はCD8T細胞内のカルシウムイオン濃度が上昇基調にある場合に全身の免疫機能は正常であると判断される、免疫機能の検査方法に関する。
従来技術、競合技術の概要

がん免疫療法を適用するには、事前に免疫能を知る必要がある。

末梢血リンパ球を抗原ペプチドで刺激培養し、1~2週間後に増えてきたリンパ球の癌細胞に対する細胞傷害活性を測定する、或いは、刺激に用いたペプチドで再刺激を行い、IFNγ産生を測定していた。

しかしながら、このような方法では、1~2週間の培養期間が必要になるので、必ずしも患者体内のリアルタイムのリンパ球機能を反映しない。抗原ペプチドで刺激培養する過程は、時に非特異的なリンパ球増殖を誘発し、擬陽性の結果を示す場合が多々ある。

特許文献1は、メトホルミンが化学療法剤の効果増強作用を有することを開示しているが、メトホルミン自身はがんの治療効果を有しないことが実施例で示されている。

非特許文献1は、2型糖尿病治療薬であるメトホルミンの作用メカニズムを開示する。

非特許文献2は、メトホルミンが抗がん作用を有することを示唆している。

特許文献2は、メトホルミンを含むビグアニド系抗糖尿病薬が免疫疲弊CD8+T細胞の機能を改善することを開示する。

産業上の利用分野

本発明は、免疫機能の検査方法、がん患者の選別方法、がんの治療効果予測方法、細胞内カルシウムイオン濃度上昇剤、腫瘍組織におけるエフェクター・メモリー(EM)とエフェクター(eff)の選択的機能向上剤、がん治療薬の効果のモニタリング方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
ヒト被験者の末梢血を採取し、免疫刺激剤を適用後、末梢血単核球(PBMC)又はCD8T細胞内のカルシウムイオン濃度の推移を検査し、免疫刺激剤の適用後に一過性にPBMC又はCD8T細胞内のカルシウムイオン濃度が上昇し、その後刺激前の状態に戻る場合に全身の免疫機能が低下していると判断し、免疫刺激剤の適用後にPBMC又はCD8T細胞内のカルシウムイオン濃度が上昇基調にある場合に全身の免疫機能は正常であると判断される、免疫機能の検査方法。

【請求項2】
請求項1の検査方法で全身の免疫機能が低下していると判断されたがん患者に対してフェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種と他のがん治療薬の併用療法を行う、フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種と他のがん治療薬の併用療法を適用するがん患者の選別方法。

【請求項3】
他のがん治療薬が、抗PD-1抗体、アスピリン、スタチン、クルクミン、ベルベリン、ロイヤルゼリー又はプロポリスである、請求項2に記載の患者の選別方法。

【請求項4】
下記工程(1)~(2)を含む、フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種と他のがん治療薬の併用療法のがん患者に対する治療効果を予測する方法:
(1)がん患者から採取された末梢血に含まれる単核球(PBMC)を免疫刺激したときに細胞内カルシウムイオン濃度が一過性に上昇するか、持続的に上昇するかを評価する工程、及び
(2)免疫刺激時のPBMCの細胞内カルシウムイオン濃度が一過性に上昇した後速やかに下降する場合、フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種と他のがん治療薬の併用療法が治療効果を示す可能性が高いと予測する工程。

【請求項5】
下記工程(1)~(2)を含む、がん患者の治療方法:
(1)がん患者から採取された末梢血に含まれる単核球(PBMC)を免疫刺激したときに細胞内カルシウムイオン濃度が一過性に上昇するか、持続的に上昇するかを評価する工程、
(2)免疫刺激時のPBMCの細胞内カルシウムイオン濃度が一過性に上昇した後速やかに下降する場合、フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種と他のがん治療薬の併用療法が治療効果を示す可能性が高いと予測する工程、及び
(3)工程(2)において治療効果を示す可能性が高いと予測した患者に、フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種並びに他のがん治療薬を投与する工程。

【請求項6】
フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む、免疫刺激によるCD8T細胞の細胞内カルシウムイオン濃度上昇剤。

【請求項7】
腫瘍組織内のCD8T細胞の細胞内カルシウムイオン濃度を選択的に上昇させる、請求項6に記載の免疫刺激によるCD8T細胞の細胞内カルシウムイオン濃度上昇剤。

【請求項8】
フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む、腫瘍組織におけるエフェクター・メモリー(EM)とエフェクター(eff)の選択的機能向上剤。

【請求項9】
フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる少なくとも1種を含む、腫瘍組織内のグルコース濃度が0.5~1.5mMであるがん患者に投与されるがん治療薬。

【請求項10】
以下の工程1)~工程3)を含む、がん治療薬の効果のモニタリング方法:
工程1)がん組織から腫瘍内リンパ球を分離する工程、
工程2)分離された腫瘍浸潤リンパ球のグルコーストランスポーター(Glut1)発現レベルを解析する工程、
工程3)解析されたGlut1の発現レベルに基づき、がん患者に既に投与していたがん治療薬が有効か否かを判定/評価する工程
(ここで、がん組織は、がん治療薬を投与後にがん患者から摘出されたものである。)。

【請求項11】
がん治療薬が、がんワクチン、免疫チェックポイント阻害薬、フェンホルミン、ブホルミン及びメトホルミンからなる群から選ばれる、請求項9に記載のがん治療薬の効果のモニタリング方法。

【請求項12】
Glut1発現レベルをフローサイトメーターにより解析する、請求項10又は11に記載のがん治療薬の効果のモニタリング方法。

【請求項13】
腫瘍浸潤リンパ球がCD8T細胞である、請求項10~12のいずれか1項に記載のがん治療薬の効果のモニタリング方法。

【請求項14】
工程3が、分離された腫瘍浸潤リンパ球を2時間以上、0.1mM以上のグルコース濃度の培地中で培養し、その後グルコーストランスポーター(Glut1)発現レベルを解析する、請求項10~13のいずれか1項に記載のがん治療薬の効果のモニタリング方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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