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PHENYL TETRAHYDROPYRIDOINDOL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION UPDATE_EN meetings

Patent code P190015946
File No. FU-327
Posted date Mar 28, 2019
Application number P2018-147801
Publication number P2020-023447A
Date of filing Aug 6, 2018
Date of publication of application Feb 13, 2020
Inventor
  • (In Japanese)白澤 専二
  • (In Japanese)角田 俊之
  • (In Japanese)大嶋 孝志
  • (In Japanese)矢崎 亮
Applicant
  • FUKUOKA UNIVERSITY
  • KYUSYU UNIVERSITY
Title PHENYL TETRAHYDROPYRIDOINDOL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION UPDATE_EN meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having low toxicity, and capable of controlling mutant KRAS-related signal.
SOLUTION: There is provided a phenyl tetrahydropyridoindol derivative represented by the formula (Ia), where R1 and R2 are specific substituents, R3 is H or a C1 to 6 alkyl group, L is a linkage group, and m and n represent an integer of 0 to 4.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

KRAS遺伝子の変異は、全癌の30%近くに認められるといわれている。KRASタンパク質はGTPアーゼであり、多くのシグナル伝達経路において上流に位置する。KRAS自体に変異が認められなくても、その下流の分子の変異を有する癌はさらに多く、変異KRAS関連シグナルの制御が、癌の制御に重要である。例えば、KRASの上流であるEGFRを標的とする分子標的薬が知られているが、KRASに変異がある場合には、その効果は失われる。また、KRASの下流であるBRAFを標的とする場合には薬剤抵抗性の獲得が問題となる。変異KRASタンパク質に結合する化合物として、置換キナゾリン化合物、縮合三環系化合物等が知られている(例えば、特許文献1及び2参照)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、フェニルテトラヒドロピリドインドール誘導体及び医薬組成物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(Ia)で表されるフェニルテトラヒドロピリドインドール誘導体。
【化1】
 
(省略)
(式中、R1及びR2はそれぞれ独立して置換基を表す。R3は水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を表す。m及びnはそれぞれ独立して0から4の整数を表す。Lは連結基を表す。Arは置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す。HAは酸を表す。)

【請求項2】
 
前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数1から6のアルキルカルボニル基、カルバモイル基、炭素数1から6のモノ又はジアルキルカルバモイル基、炭素数1から6のアシルアミノ基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルキルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のモノ又はジアルキルアミノ基、カルボキシ基、及びスルホ基からなる群から選択される少なくとも1種である請求項1に記載のフェニルテトラヒドロピリドインドール誘導体。

【請求項3】
 
Arは、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、及びフタルイミド基からなる群から選択される少なくとも1種である請求項1又は請求項2に記載のフェニルテトラヒドロピリドインドール誘導体。

【請求項4】
 
前記連結基は、炭素数1から3のアルキレン基、酸素原子、イミノ基、硫黄原子、及びカルボニル基からなる群から選択される少なくとも1つから形成される請求項1から請求項3のいずれか1項に記載のフェニルテトラヒドロピリドインドール誘導体。

【請求項5】
 
下記式(Ib)で表される抗腫瘍性化合物。
【化2】
 
(省略)
(式中、R1及びR2はそれぞれ独立して置換基を表す。R3は水素原子又は炭素数1から6のアルキル基を表す。m及びnはそれぞれ独立して0から4の整数を表す。pは0又は1を表す。Lは連結基を表す。Arは置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す。)

【請求項6】
 
前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数1から6のアルキルカルボニル基、カルバモイル基、炭素数1から6のモノ又はジアルキルカルバモイル基、炭素数1から6のアシルアミノ基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルキルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のモノ又はジアルキルアミノ基、カルボキシ基、及びスルホ基からなる群から選択される少なくとも1種である請求項5に記載の抗腫瘍性化合物。

【請求項7】
 
Arは、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、及びフタルイミド基からなる群から選択される少なくとも1種である請求項5又は請求項6に記載の抗腫瘍性化合物。

【請求項8】
 
前記連結基は、炭素数1から3のアルキレン基、酸素原子、イミノ基、硫黄原子、及びカルボニル基からなる群から選択される少なくとも1つから形成される請求項5から請求項7のいずれか1項に記載の抗腫瘍性化合物。

【請求項9】
 
請求項5から8のいずれか1項に記載の抗腫瘍性化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項10】
 
変異KRAS又は変異KRAS関連シグナルに由来する腫瘍の処置に用いられる請求項9に記載の医薬組成物。

【請求項11】
 
請求項9又は請求項10に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、腫瘍の処置方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2018147801thum.jpg
State of application right Published
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