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(In Japanese)制御性T細胞の活性化剤及びその使用

Patent code P190016016
File No. (S2016-0470-N0)
Posted date May 9, 2019
Application number P2018-513201
Date of filing Apr 19, 2017
International application number JP2017015767
International publication number WO2017183665
Date of international filing Apr 19, 2017
Date of international publication Oct 26, 2017
Priority data
  • P2016-084170 (Apr 20, 2016) JP
Inventor
  • (In Japanese)渋谷 彰
  • (In Japanese)渋谷 和子
  • (In Japanese)阿部 史枝
  • (In Japanese)広近 玲
  • (In Japanese)奥村 元紀
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人筑波大学
Title (In Japanese)制御性T細胞の活性化剤及びその使用
Abstract (In Japanese)DNAX Accessory Molecule-1(DNAM-1)及びCD155の結合を阻害する物質からなる、制御性T細胞の活性化剤。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

輸血又は幹細胞移植の後に、移植片対宿主病(graft-versus-host disease、GVHD)が発症する場合がある。移植片対宿主病は、移植細胞中に存在するドナー由来の活性化T細胞がレシピエントの細胞を傷害することにより生じる。また、ドナーの臓器をレシピエントに移植すると拒絶反応が起こる場合がある。例えば、心移植、血管移植、腎臓移植等において、移植された心臓、血管、腎臓は、一時的には生着するものの、次第に剥離等が認められる場合がある。このため、移植片対宿主病や臓器移植拒絶を抑制する技術が求められている。

例えば、特許文献1には、マウスDNAM-1タンパク質に対する中和抗体が、マウスにおける移植心臓、移植血管又は移植腎臓の生着を維持する薬剤として使用可能であることが記載されている。

DNAM-1タンパク質は、CD226とも呼ばれる分子量65kDaの免疫グロブリンスーパーファミリーに属する接着分子である。DNAM-1タンパク質の発現は、ヒトやマウスのCD4T細胞、CD8T細胞、NK細胞、マクロファージ、樹状細胞等の様々な免疫細胞に認められる。ヒトDNAM-1のRefSeq IDはNP_001290547であり、マウスDNAM-1のRefSeq IDはNP_001034238である。発明者らは、以前に、DNAM-1タンパク質が、ポリオウイルスレセプターとして知られてきたCD155に結合することを明らかにした。CD155は、イムノグロブリンスーパーファミリーに属するI型膜貫通糖タンパク質である。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、制御性T細胞の活性化剤及びその使用に関する。より具体的には、制御性T細胞の活性化剤、制御性T細胞活性化用医薬組成物、抗ヒトDNAX Accessory Molecule-1(DNAM-1)モノクローナル抗体又はその断片、核酸、ベクター及び形質転換体に関する。本願は、2016年4月20日に、日本に出願された特願2016-084170号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
DNAX Accessory Molecule-1(DNAM-1)及びCD155の結合を阻害する物質からなる、制御性T細胞の活性化剤。

【請求項2】
 
DNAM-1及びCD155の結合を阻害する前記物質が、DNAM-1に対する特異的結合物質、DNAM-1発現阻害剤、CD155に対する特異的結合物質又はCD155発現阻害剤である、請求項1に記載の制御性T細胞の活性化剤。

【請求項3】
 
移植片対宿主病、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、線維化疾患、炎症性腸炎若しくはアレルギーの予防又は治療用である、請求項1又は2に記載の制御性T細胞の活性化剤。

【請求項4】
 
DNAM-1及びCD155の結合を阻害する前記物質が、DNAM-1対する特異的結合物質であり、
前記DNAM-1はヒトDNAM-1であり、
前記特異的結合物質は抗体又はその断片であり、
前記抗体又はその断片は、ヒトDNAM-1を強制発現させたリンパ球細胞1×105個の細胞表面に存在するヒトDNAM-1分子と反応させた場合に、IgG型抗体全長に換算して100ng以下で前記ヒトDNAM-1分子を飽和することができる、
請求項1~3のいずれか一項に記載の制御性T細胞の活性化剤。

【請求項5】
 
DNAM-1及びCD155の結合を阻害する前記物質が、DNAM-1対する特異的結合物質であり、
前記DNAM-1はヒトDNAM-1であり、
前記特異的結合物質は抗体又はその断片であり、
前記抗体又はその断片は、ヒトDNAM-1を強制発現させたリンパ球細胞1×105個の細胞表面に存在するヒトDNAM-1分子を、ヒトCD155とIgG型抗体定常領域との融合タンパク質1000ngで飽和させた後に反応させた場合に、IgG型抗体全長に換算して500ng以下で、前記融合タンパク質と前記ヒトDNAM-1分子との結合を完全に阻害することができる、
請求項1~4のいずれか一項に記載の制御性T細胞の活性化剤。

【請求項6】
 
前記抗体はヒト型抗体である、請求項4又は5に記載の制御性T細胞の活性化剤。

【請求項7】
 
前記抗体又はその断片は、
相補性決定領域(CDR)1~3が、それぞれ配列番号1~3のアミノ酸配列又は配列番号1~3のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、CDR1~3が、それぞれ配列番号4~6のアミノ酸配列又は配列番号4~6のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有するか、又は
ヒトDNAM-1と結合させた場合に、CDR1~3が、それぞれ配列番号1~3のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、CDR1~3が、それぞれ配列番号4~6のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する抗体と競合する、
請求項4~6のいずれか一項に記載の制御性T細胞の活性化剤。

【請求項8】
 
前記抗体又はその断片は、
CDR1~3が、それぞれ配列番号1~3のアミノ酸配列又は配列番号1~3のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、CDR1~3が、それぞれ配列番号4~6のアミノ酸配列又は配列番号4~6のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する、
請求項4~7のいずれか一項に記載の制御性T細胞の活性化剤。

【請求項9】
 
請求項1~8のいずれか一項に記載の制御性T細胞の活性化剤と、薬学的に許容できる担体とを含む、制御性T細胞活性化用医薬組成物。

【請求項10】
 
ヒトDNAM-1を強制発現させたリンパ球細胞1×105個の細胞表面に存在するヒトDNAM-1分子と反応させた場合に、IgG型抗体全長に換算して50ng以下で前記ヒトDNAM-1分子を飽和することができる、抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項11】
 
ヒトDNAM-1を強制発現させたリンパ球細胞1×105個の細胞表面に存在するヒトDNAM-1分子を、ヒトCD155とIgG型抗体定常領域との融合タンパク質1000ngで飽和させた後に反応させた場合に、IgG型抗体全長に換算して300ng以下で、前記融合タンパク質と前記ヒトDNAM-1分子との結合を完全に阻害することができる、抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項12】
 
ヒト型抗体又はその断片である、請求項10又は11に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項13】
 
CDR1~3が、それぞれ配列番号1~3のアミノ酸配列又は配列番号1~3のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、CDR1~3が、それぞれ配列番号4~6のアミノ酸配列又は配列番号4~6のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有するか、又は
ヒトDNAM-1と結合させた場合に、CDR1~3が、それぞれ配列番号1~3のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、CDR1~3が、それぞれ配列番号4~6のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する抗体と競合する、
請求項10~12のいずれか一項に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項14】
 
CDR1~3が、それぞれ配列番号1~3のアミノ酸配列又は配列番号1~3のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、CDR1~3が、それぞれ配列番号4~6のアミノ酸配列又は配列番号4~6のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する、請求項10~13のいずれか一項に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項15】
 
CDR1~3が、それぞれ配列番号1~3のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、CDR1~3が、それぞれ配列番号4~6のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する、請求項10~14のいずれか一項に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項16】
 
配列番号7のアミノ酸配列又は配列番号7のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、
配列番号8のアミノ酸配列又は配列番号8のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する、請求項10~15のいずれか一項に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項17】
 
配列番号7のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号8のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する、請求項16に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項18】
 
配列番号9のアミノ酸配列又は配列番号9のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、
配列番号10のアミノ酸配列又は配列番号10のアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する、請求項10~14のいずれか一項に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項19】
 
配列番号9のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号10のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域、を有する、請求項18に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片。

【請求項20】
 
請求項10~19のいずれか一項に記載の抗ヒトDNAM-1モノクローナル抗体又はその断片をコードする核酸。

【請求項21】
 
請求項20に記載の核酸を含有するベクター。

【請求項22】
 
請求項21に記載のベクターを含有する形質転換体。
IPC(International Patent Classification)
F-term
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