Top > Search of Japanese Patents > (In Japanese)チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用

(In Japanese)チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用

Patent code P190016024
File No. (S2016-0779-N0)
Posted date May 9, 2019
Application number P2018-523952
Date of filing Jun 14, 2017
International application number JP2017021895
International publication number WO2017217439
Date of international filing Jun 14, 2017
Date of international publication Dec 21, 2017
Priority data
  • P2016-117807 (Jun 14, 2016) JP
Inventor
  • (In Japanese)一條 秀憲
  • (In Japanese)本間 謙吾
  • (In Japanese)圓谷 奈保美
  • (In Japanese)長野 哲雄
  • (In Japanese)岡部 隆義
  • (In Japanese)小島 宏建
  • (In Japanese)下西 学
  • (In Japanese)藤澤 貴央
  • (In Japanese)柴田 哲男
  • (In Japanese)樋口 恒彦
  • (In Japanese)中村 精一
  • (In Japanese)中川 秀彦
  • (In Japanese)池田 慎一
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人東京大学
  • (In Japanese)公立大学法人名古屋市立大学
Title (In Japanese)チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用
Abstract (In Japanese)本発明は、ALS関連変異型SOD1とDerlin-1との結合を阻害する化合物、該化合物を含有する医薬、および、該医薬を患者に投与することによるALSの治療方法の提供を目的とする。より具体的には、前記化合物は、下記の一般式(1)で表される。
(式省略)
[式(1)中、Xは硫黄原子または-CH=CH―を表し、A1~A4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子であってA1~A4のうち少なくとも1つは窒素原子であり、R1は1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基(または、3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリル基)、3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピニル基または下記の式(2)で表される置換基
(式省略)
(式(2)中、R4は無置換もしくは置換基を有していてもよいフェニル基、無置換もしくは置換基を有していてもよいピリジル基または無置換もしくは置換基を有していてもよいナフチル基、R5は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基(酸素原子および/または二重結合を含んでもよい)または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基を表す)のいずれかであり、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アシル基または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基、R3は水素原子を表し、あるいは、R2とR3は互いに結合して環を形成してもよい。]
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis;ALS)は、上位および下位の運動神経細胞が選択的に障害される進行性・晩発性の神経変性疾患である。痙攣や筋麻痺、筋萎縮といった症状がみられ、主に呼吸筋麻痺による呼吸不全から、発症後数年で死に至る非常に重篤な疾患である。一方で、日本国内での罹患者数は約 9000 人、全世界でも数十万人程度と言われており、アルツハイマー病やパーキンソン病といった他の神経変性疾患と比べて罹患者が少ないため、治療薬開発の取り組みが遅れている。現在認可されている治療薬は、一時的な進行遅延効果をもつグルタミン酸神経終末放出抑制剤(リルゾ-ル)と活性酸素除去剤(エダラボン)のみである(非特許文献1、2および3)。しかしながら、ALS におけるこれらの神経細胞保護効果の作用機序は明らかでなく、また ALS 発症の病態分子メカニズムが未だ不明のため、明確な分子基盤に基づく根本的な治療法は存在していない。

ALSの多くは孤発性(Sporadic ALS:SALS)であり、全体のおよそ10%を家族性(Familial ALS:FALS)が占めている。1993 年にFALSの原因遺伝子として Cu, Zn Superoxide dismutase(SOD1)が初めて同定され(非特許文献4)、現在までに100種類を超えるALS関連SOD1変異が報告されている(ALS Online Database:ALSoD)。SOD1は分子内ジスルフィド結合を持ち、ZnおよびCuイオンを1つずつ配位する金属タンパク質である。通常はホモ2量体を形成し、活性中心のCuイオンの酸化還元を介して活性酸素(O2)を過酸化水素(H2O2)へと不均化する抗酸化酵素として働くことが知られている。他方、ALS発症との関連においてはこれまで数多くの研究がなされ、SOD1の抗酸化活性とALSの病態重篤度に相関がないことなどが明らかとなり(非特許文献5)、現在では単なるSOD活性の喪失や亢進ではなく、変異によりSOD1が新たな獲得性細胞毒性を発揮することが運動神経細胞死とそれに続くALS発症に重要であると考えられている(非特許文献6)。この獲得性細胞毒性として、神経興奮毒性、小胞体ストレス、プロテアソーム阻害、酸化ストレス、ミトコンドリア機能異常、軸索輸送異常などが運動神経細胞死に関わっていることが示唆されているが、ALSの詳細な発症機構は未解明のままである(非特許文献7)。

小胞体は、新規合成された分泌タンパク質や膜タンパク質の高次構造形成とともに、これらタンパク質の品質管理を担う細胞小器官である。小胞体内腔に存在するタンパク質の中には、正しい立体構造をとれなかった、いわゆる不良タンパク質が一定の割合で存在する。また、栄養飢餓、低酸素、遺伝子変異など、様々な生理的・病理的なストレスによっても不良タンパク質が形成され、こういった不良タンパク質が小胞体内腔に蓄積することで小胞体ストレスが引き起こされる。
このとき細胞内では、正常な機能維持のために小胞体ストレス応答(unfold protein response:UPR)による小胞体品質管理機構が働くことが知られている(非特許文献8)。UPRでは、Pancreatic ER kinase (PKR)-like ER kinase(PERK)、activating transcription factor 6(ATF6)、inositol-requiring enzyme 1(IRE1)の3種類の小胞体膜貫通型受容体の活性化を介してシグナルが伝達され、(i)タンパク質合成の抑制、(ii)小胞体シャペロンおよび小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)に関与する分子の発現誘導、(iii)ERADによる不良タンパク質の分解などを行うことにより、小胞体の機能回復を図っている。一方、持続的または過度なストレスやUPRの機能不全などによって小胞体内腔に不良タンパク質が過剰に蓄積し、小胞体の恒常性を維持できない場合にはアポトーシスが誘導される。この小胞体ストレス誘導性細胞死は、構造異常タンパク質の蓄積を原因とする疾患の分子メカニズムとして、糖尿病や神経変性疾患などを含む様々な病態への関与が示唆されている(非特許文献9)が、ALS における小胞体ストレス誘導の分子メカニズムについては明らかになっていなかった。

本発明者らは、FALSの発症メカニズムとして変異型SOD1によりERADの機能が阻害され、小胞体ストレスを介した運動神経細胞死が誘導されることを報告している(非特許文献10)。通常、小胞体シャペロンの働きによっても正しい立体構造をとれなかった小胞体内腔の不良タンパク質は、ERADによって分解される。つまり、不良タンパク質は、BiPをはじめとする小胞体シャペロンによって認識され、ERAD複合体を介して小胞体内腔から細胞質側へと逆輸送される。その後、細胞質側に存在するユビキチン-プロテアソーム系によって分解されることで、小胞体内腔における不良タンパク質の蓄積が軽減され、小胞体の恒常性が保たれている(非特許文献11および12)。一方、変異型SOD1の発現している細胞では、変異型SOD1がERAD複合体の重要な構成因子であるDerlin-1のC末端12アミノ酸(以下、「CT4」と記す)と特異的に結合し、ERADの流れを阻害することでERAD基質の分解を抑制することが分かった。このERADの機能阻害により不良タンパク質が小胞体内腔に蓄積し、こうして誘導された小胞体ストレスがアポトーシスを介した運動神経細胞死を引き起こしている(非特許文献10)。
Derlin-1は、ERAD基質の逆輸送において重要な働きを担う分子として同定された小胞体膜貫通タンパク質である(非特許文献13および14)。哺乳類におけるDerlin-1のホモログとしては、Derlin-2およびDerlin-3が存在しており、これらDerlin family分子はホモまたはヘテロ複合体を形成し、HRD1、SEL1L、Herp、VIMP、p97といったERAD 関連分子と相互作用することが示されている(非特許文献15、16および17)。ERADにおけるDerlin-1の機能の詳細は未だ明らかとなっていないが、ALS関連変異型SOD1は、Derlin-2やDerlin-3、また、VIMPやp97などのERAD関連分子とは結合せず、Derlin-1のC末端のみに特異的に結合することが分かっている。また、ノックダウンによるDerlin-1の発現抑制は小胞体ストレスを惹起しない一方で、変異型SOD1による小胞体ストレス誘導を阻害した(非特許文献10)。このことから、変異型SOD1による小胞体ストレスは、Derlin-1の機能消失を介してではなく、変異型SOD1との結合によりDerlin-1が獲得性機能異常を示し、正常なERADが阻害されることで誘導されると考えられる。

本発明者らは、既知130種類のALS関連変異型 SOD1の発現ベクターを作製し、すべての変異型SOD1とDerlin-1の結合について検討した。その結果、病態との関連性が希薄な変異を除いたすべて(122種類)の変異型SOD1がDerlin-1 CT4と結合することが明らかとなった(非特許文献18)。変異は、SOD1の一次配列上の広範囲に及ぶことから、それぞれの変異型SOD1が変異によって個別に Derlin-1 との結合面を獲得するのではなく、野生型SOD1の配列中にDerlin-1との結合領域が存在することが考えられた。そこで、SOD1側のDerlin-1との相互作用領域を検討したところ、予想どおり野生型SOD1に14アミノ酸からなるDerlin-1と結合領域(Derlin-1 binding region:DBR)が存在することが明らかとなった(非特許文献18)。さらに、このDBR領域に対して作製したモノクローナル抗体は、免疫沈降実験において野生型SOD1は認識せず、Derlin-1と結合する全ての変異型SOD1(抗体エピトープ部の変異を除く)を特異的に認識した(非特許文献18、特許文献1)。これらの結果から、野生型SOD1では立体構造上内側に隠れているDBRが変異に伴う構造変化によって外側に露出することが、ALS関連変異型SOD1の共通の性質である可能性が示唆された。さらに、SOD1遺伝子変異をもつヒトALS患者由来のB細胞中のSOD1も変異型SOD1特異的抗体によって認識され(非特許文献18、特許文献1)、実際に内在性のSOD1とDerlin-1が結合していることも確認されたことから、ヒトALS病態においてもSOD1のDBR露出を介したDerlin-1と結合が関与していると考えられる。加えて、マウス脊髄由来の初代運動神経細胞培養系において、SOD1とDerlin-1の結合を阻害するペプチド(Derlin-1 (CT4) ペプチド:Derlin-1 CT4領域由来のペプチド)を細胞内に発現させることで、変異型SOD1誘導性の運動神経細胞死が抑制されることが明らかとなっている(非特許文献10)。

以上のように、ALS関連変異型SOD1とDerlin-1の結合を阻害することが、SOD1変異によるALSの治療につながる可能性が示唆されてはいるが、現在までのところ、ALSの有効な治療薬および治療方法は依然として見出されていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ALS関連変異型SOD1とDerlin-1との結合を阻害する化合物、該化合物を含有する医薬、および、該医薬を患者に投与することによるALSの治療方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記の一般式(1)で表される化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【化1】
 
(省略)
[式(1)中、Xは硫黄原子または-CH=CH―を表し、A1~A4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子であってA1~A4のうち少なくとも1つは窒素原子であり、R1は1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基(または、3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリル基)、3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピニル基または下記の式(2)で表される置換基
【化2】
 
(省略)
(式(2)中、R4は無置換もしくは置換基を有していてもよいフェニル基、無置換もしくは置換基を有していてもよいピリジル基または無置換もしくは置換基を有していてもよいナフチル基、R5は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基(酸素原子および/または二重結合を含んでもよい)または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基を表す)のいずれかであり、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アシル基または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基、R3は水素原子を表し、あるいは、R2とR3は互いに結合して環を形成してもよい。]

【請求項2】
 
下記の一般式(1a)で表される請求項1に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【化3】
 
(省略)
[式(1a)中、A1~A4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子であって、A1~A4のうち少なくとも1つは窒素原子であり、R1は1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基(または、3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリル基)、3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピニル基または下記の式(2)で表される置換基
【化4】
 
(省略)
(式(2)中、R4は無置換もしくは置換基を有していてもよいフェニル基、無置換もしくは置換基を有していてもよいピリジル基または無置換もしくは置換基を有していてもよいナフチル基、R5は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基(酸素原子および/または二重結合を含んでもよい)または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基を表す)のいずれかであり、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アシル基または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基、R3は水素原子を表し、あるいは、R2とR3は互いに結合して環を形成してもよい。]

【請求項3】
 
R2およびR3が水素原子である請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項4】
 
A1が窒素原子、A2、A3およびA4が炭素原子、R1が2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピニル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基(3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリル基)または3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基である請求項2または3に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項5】
 
A2が窒素原子、A1、A3およびA4が炭素原子、R1が3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基である請求項2または3に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項6】
 
A1が窒素原子、A2、A3およびA4が炭素原子、R4が4-ピリジル基、2-ヨード-4-ピリジル基、フェニル基、4-フルオロフェニル基、2,3,4-トリフルオロフェニル基、4-ヨードフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2,3-ジフルオロフェニル基、2,5-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフェニル基、5―フルオロ-2-メチルフェニル基、3-ペンタフルオロスルファニルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、4-ベンジルオキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル基または1-ナフチル基、R5が水素原子、1-プロピル基、2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基 、2-シクロペンチリデンエチル基、、2-プロピニル基、2-ブチニル基、(Z)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル基、(E)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル基またはベンジル基である請求項2または3に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項7】
 
A2が窒素原子、A1、A3およびA4が炭素原子、R4が4-ピリジル基、フェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、2,5-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-tert―ブチルフェニル基、3-ペンタフルオロスルファニルフェニル基または3,5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル基、R5が水素原子、2-プロペニル基、3-メチル-2-ブテニル基または2-メチル-2-プロペニル基である請求項2または3に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項8】
 
A4が窒素原子、A1、A2およびA3が炭素原子、R4が4-ピリジル基、R5が水素原子ある請求項2または3に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項9】
 
A1およびA3が窒素原子、A2およびA4が炭素原子、R4が4-ピリジル基、R5が水素原子ある請求項2または3に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項10】
 
一般式(1a)で表される化合物が、N-アリル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-プロパルギル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、(3-アミノ- 6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)メタノン、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(trans-2-ブテニル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(2-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-(3’,5’-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(2-ブチニル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-n-プロピル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-n-プロピル-3-アミノ-N-(2,3,4-トリフルオロフェニル) -6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル-3-アミノ-N-(4-ヨードフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-(3-メチル-2-ブテニル)-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、[3-アミノ-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル](2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)メタノン、N-アリル3-アミノ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル-3-アミノ-N-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N- (1-ナフチル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(2,6-ジメチルフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ヨードフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(2-ヨード-4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-6-(3-ピリジニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(3',5'-ビス(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-6-(4-ピリジニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(5-ピリミジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-フェニル-N-((Z)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-ベンジル-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-((E)-4-(ペント-4-イニルオキシ)ブト-2-エニル)-N-フェニル--6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-プレニル-N-(4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(2-シクロペンチリデンエチル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリニル)メタノン、3-アミノ-N-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル)メタノン、3-アミノ-N-(3-メトキシフェニル)-N-プレニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)-N-プレニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよび3-アミノ- N-メタリル-N-フェニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドからなるグループから選択されるものである、請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項11】
 
下記の一般式(1b)で表される請求項1に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【化5】
 
(省略)
[式(1b)中、A1~A4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子であって、A1~A4のうち少なくとも1つは窒素原子であり、R1は下記の式(2)で表される置換基
【化6】
 
(省略)
(式(2)中、R4は無置換または置換基を有していてもよいフェニル基、R5は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基を表す)、R2は水素原子、低級アルキル基、低級アシル基または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基、R3は水素原子を表し、あるいは、R2とR3は互いに結合して環を形成してもよい。]

【請求項12】
 
A1が窒素原子、A2、A3およびA4が炭素原子、R2およびR3が水素原子、R4がフェニル基、R5が3-メチル-2-ブテニル基である請求項11に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項13】
 
一般式(1b)で表される化合物が5-アミノ-N-フェニル-N-プレニル-2-(ピリジン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミドである請求項11に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。

【請求項14】
 
請求項1ないし13のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含む、ALS関連変異型SOD1-Derlin-1結合阻害剤。

【請求項15】
 
請求項1ないし13のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含む医薬または医薬組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

※Click image to enlarge.

JP2018523952thum.jpg
State of application right Published


PAGE TOP

close
close
close
close
close
close
close