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TREATMENT OF RAYNAUD'S PHENOMENON WITH BOTULINUM TOXIN TYPE B meetings foreign

Patent code P190016056
File No. IP28-015
Posted date May 22, 2019
Application number P2017-072001
Publication number P2018-172344A
Patent number P6450999
Date of filing Mar 31, 2017
Date of publication of application Nov 8, 2018
Date of registration Dec 21, 2018
Inventor
  • (In Japanese)茂木 精一郎
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人群馬大学
Title TREATMENT OF RAYNAUD'S PHENOMENON WITH BOTULINUM TOXIN TYPE B meetings foreign
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an agent for treating Raynaud's phenomenon at low cost and with excellent efficacy.
SOLUTION: A pharmaceutical composition for treating Raynaud's phenomenon contains botulinum toxin type B as an active ingredient.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

レイノー現象は、手指の小動脈の攣縮が起こり、末端部が一過性に虚血になり、その後、再還流が起こることによって、手指の色調が発作的に変化する現象である。寒冷刺激や精神的ストレスによって誘導される。手指の小動脈の虚血再還流によって、白 (虚血)、紫(チアノーゼ)、赤(再還流)の三相性の色調に変化する。長期間にわたって疼痛、痺れを来すために患者の日常生活に著しい影響を及ぼし、極度のQOLの低下をもたらす。末梢血流低下による循環障害を来たしやすく、また軽微な外傷によって潰瘍を生じやすい。レイノー現象に伴う指尖部潰瘍は難治例が多い。細菌感染を起こした場合には、潰瘍が拡大し骨髄炎や関節炎を伴い、指趾切断に至る可能性もある。また、創部の細菌感染から敗血症を呈し、生命予後を左右することもあるため早期の適切な治療が重要である。

レイノー現象に対する現状行われている薬物治療としては、一般的にはビタミンE製剤(ニコチン酸トコフェロールなど)、カルシウム拮抗薬(ニフェジピンなど)、プロスタグランジン製剤(内服;リマプロスト、ベラプロスト、注射;アルプロスタジル)、セロトニン拮抗薬(塩酸サルポグレラート)、血小板凝集抑制薬(シロスタゾール、ジピリダモール)などの血管拡張作用、抗血小板作用のある薬剤や抗凝固薬のアルガトロバンの点滴、エンドセリン受容体拮抗薬(ボセンタン)などが使用されているが、これらの内服薬、点滴薬は有効性が低い。

近年、A型ボツリヌス毒素の局所注入によってレイノー現象の症状が顕著に改善した報告が散見された(非特許文献1~6)。ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌から産生される神経毒素で、神経終末からエンドサイトーシスによって取り込まれ、シナプス小胞のシナプス前膜への融合に直接関与するたん白質の複合体(融合複合体)の特定部位を切断し、シナプス小胞からのCa 依存性アセチルコリンの放出を阻害する。その結果、神経筋伝達を阻害し、筋の麻痺をきたす。毒素型により切断するたん白質が異なり、B型ボツリヌス毒素はVAMP(vesicle-associated membrane protein: synaptobrevin:シナプス小胞膜たん白質の一つ)を、A 型ボツリヌス毒素はSNAP-25(synaptosome-associated protein of molecular weight 25,000 dalton:シナプス前膜に存在する膜結合たん白質の一つ)を特異的に切断することで、末梢のコリン作動性神経終末からのアセチルコリン放出を抑制し、神経筋伝達を阻害することにより筋の麻痺をきたす。このようにアセチルコリン放出抑制のメカニズムは異なるものの、神経筋伝達の阻害作用は両毒素型とも同様であると考えられている。

レイノー現象では、ボツリヌス毒素が血管平滑筋への情報伝達を遮断することによって、指趾の小動脈の攣縮(一過性収縮)を抑制し、末梢循環を改善させることが期待される。また、ボツリヌス毒素が、痛みや痺れの原因となる神経伝達物質(サブスタンスPなど)を抑制することによってレイノー現象の痛み、痺れも改善することが期待される。

本発明者らは、10人のレイノー現象をもつ患者に対してA型ボツリヌス毒素を手指基部に注入する医師主導自主研究を行った。レイノー現象の見られる指1本を選択し、その基部の左右に10単位ずつ(合計20単位)A型ボツリヌス毒素の皮下注入を行った。レイノースコアによるレイノー症状の重症度(頻度、色調、持続時間など)と痛み・痺れ(VAS)は、投与前と比較して投与4週間後では有意に低下し、その効果は16週間持続して観察され
た。冷水負荷直後から20分後の皮膚温度の回復度は、投与前と比べて、4週間後では有意に上昇していた。指尖部潰瘍(5例)は12週間後までに全て上皮化した。全ての症例で筋力低下や疼痛などの副作用はみられなかった。この自主研究によって、A型ボツリヌス毒素10単位局所注入の安全性や有効性を確認することができた(非特許文献7)。

B型ボツリヌス毒素は、値段がA型の約6割と安いこと、効果発現が早いこと、疼痛への効果が高いことなどが知られている。しかし、これまでにB型ボツリヌス毒素のレイノー現象に対する治療効果を検証した報告はない。特許文献1にはボツリヌス毒素のレイノー現象への利用が開示されているが、A型が主に使用されており、実際の臨床データは示されていない。
また、B型ボツリヌス毒素の使用量(単位)はA:B=1:20~40ぐらいの比率で使用すると、ほぼ同等の効果を有すると考えられている(非特許文献8)が、レイノー現象に対する治療効果を示す濃度は不明である。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は医薬に関し、具体的にはB型ボツリヌス毒素を用いたレイノー現象の治療薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
B型ボツリヌス毒素を有効成分として含むレイノー現象治療用医薬組成物。

【請求項2】
 
注射剤である、請求項1に記載のレイノー現象治療用医薬組成物。

【請求項3】
 
患部に局所投与される、請求項1または2に記載のレイノー現象治療用医薬組成物。

【請求項4】
 
B型ボツリヌス毒素の投与量が1部位あたり200~400単位である、請求項3に記載のレイノー現象治療用医薬組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2017072001thum.jpg
State of application right Registered
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