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ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬

国内特許コード P190016224
整理番号 (S2016-1047-N0)
掲載日 2019年7月26日
出願番号 特願2018-535741
出願日 平成29年8月23日(2017.8.23)
国際出願番号 JP2017030158
国際公開番号 WO2018038168
国際出願日 平成29年8月23日(2017.8.23)
国際公開日 平成30年3月1日(2018.3.1)
優先権データ
  • 特願2016-164971 (2016.8.25) JP
発明者
  • 西川 喜代孝
  • 高橋 美帆
  • 近江 純平
  • 山下 誠
  • 本郷 桂
  • 名取 泰博
  • チンイ ツェン
出願人
  • 学校法人同志社
発明の名称 ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬
発明の概要 ヘマグルチニン結合ペプチドは、3つのリジン(Lys)が結合して形成された分子核構造の端部に位置する4つのアミノ基の各々に、配列番号1のペプチドモチーフ
が、直接またはスペーサーを介して結合している4価ペプチドである。
従来技術、競合技術の概要

A型インフルエンザウイルスは、強力な感染能を有し、毎年我が国をはじめ世界各地で季節的流行を引き起こしている。その一方で、2009年にみられたような新型インフルエンザウイルスの出現や、H5N1, H7N7などの高病原性鳥インフルエンザウイルスのヒトへの感染能の獲得が危惧されており、致死的なパンデミックが世界的にいつ発生してもおかしくない状況にある。

しかしながら、現在一般的に使用されているオセタミビル(商品名:タミフル(登録商標))、ザナミビル(商品名:リレンザ(登録商標))などのノイラミニダーゼ(neuraminidase; NA)阻害薬に対しては急速に耐性が広がりつつあり、新規インフルエンザ治療薬の確立が喫緊に求められている。

A型インフルエンザウイルスの粒子表面には、ウイルスの標的細胞への結合に関わるヘマグルチニン(hemagglutinin; 以下「HA」と記載する場合がある)、ならびに新生ウイルス粒子の感染細胞からの離脱に関わるNAの2種の膜結合型糖タンパク質が存在していることが知られている。

さらに、HAは、ウイルスが標的細胞に結合した後、標的細胞膜とウイルス膜との融合を引き起こし、ウイルス遺伝子を細胞質に放出させる働きも担っており、ウイルスの増殖サイクルにおいて必須の役割を果たしていることが知られている。また、HAは多くのインフルエンザワクチンの抗原となっている。

以上のことから、HAの創薬標的としての重要性が示唆されているはいるものの、現状では、未だにHAを標的とした治療薬は上市されていない。

HAはウイルス膜上で3量体構造をとっており、HA1分子が宿主細胞膜上に存在する糖タンパク質あるいは糖脂質のシアル酸1分子を認識して結合する。従って、HA3量体では合計3分子のシアル酸が結合し得る。このとき、1:1の結合に比べ3:3の結合では、結合親和性は数千倍に増加することが知られており、この現象は「クラスター効果」と呼ばれている。このため、従来の低分子化合物ライブラリーのスクリーニングや、ファージディスプレイスクリーニング等の技術では基本的に1:1の相互作用にしか適用できないため、クラスター効果を発揮して機能するHAに対し、その受容体結合部位を標的として阻害剤を同定することは原理的に極めて困難である。実際、低分子化合物の取得例は皆無であり、またサイクリックペプチドライブラリー(特許文献1)やファージディスプレイスクリーニング(特許文献2)によりHA結合ペプチドを取得した例は報告されているが、クラスター効果に基づいて直接HAの受容体結合部位を標的として阻害ペプチドを単離した例は報告されていない。

一方で、本発明者らは、これまでに、クラスター効果に基づく強い相互作用を阻害する分子をスクリーニングする技術として多価型ペプチドライブラリー法を開発している(特許文献3)。多価型ペプチドライブラリーは、4価の核構造にランダムペプチドライブラリーが4本結合した構造であるため、それ自体がクラスター効果を発揮する。また、このクラスター効果を発揮して機能する様々な分子に対する阻害分子の開発にも成功している(例えば、特許文献4~6)。

さらに、本発明者らは、多価型ペプチドライブラリー法を応用し、多価型ペプチドをシート上に数百のレベルで合成する技術も確立している(特許文献7)。

産業上の利用分野

本発明は、ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
3つのリジン(Lys)が結合して形成された分子核構造の端部に位置する4つのアミノ基の各々に、配列番号1のペプチドモチーフが、直接またはスペーサーを介して結合している4価ペプチドであることを特徴とするヘマグルチニン結合ペプチド。

【請求項2】
配列番号1のペプチドモチーフのN末端側に位置するアルギニン(Arg)が、非天然異性体(D-Arg)に置換されていることを特徴とする請求項1のヘマグルチニン結合ペプチド。

【請求項3】
請求項1または2のヘマグルチニン結合ペプチドを含有することを特徴とするインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2018535741thum.jpg
出願権利状態 公開
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