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AKR1C3選択的阻害剤及びその用途 NEW

国内特許コード P190016450
整理番号 S2018-0411-N0
掲載日 2019年10月30日
出願番号 特願2018-055182
公開番号 特開2019-167302
出願日 平成30年3月22日(2018.3.22)
公開日 令和元年10月3日(2019.10.3)
発明者
  • 遠藤 智史
  • 松永 俊之
  • 五十里 彰
  • 豊岡 尚樹
  • 藤本 直浩
出願人
  • 岐阜市
  • 国立大学法人富山大学
  • 学校法人産業医科大学
発明の名称 AKR1C3選択的阻害剤及びその用途 NEW
発明の概要 【課題】強力かつ選択的な新規AKR1C3阻害剤を提供すること、及びその応用を図ることを課題とする。
【解決手段】8-ヒドロキシクロメン誘導体からなる新規AKR1C3阻害剤が提供される。当該AKR1C3は去勢抵抗性前立腺がんの治療等に利用され得る。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要

最近、欧米・アジア諸国で化学療法済治療の転移性去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)に対する薬剤として、アンドロゲン合成に関与するCYP17の選択的阻害剤アビラテロン(ザイティガ(登録商標))とアンドロゲン受容体アンタゴニストエンザルタミド(イクスタンジ(登録商標)が承認され、使用されている。しかし、最近アビラテロンはグルココルチコイド合成も同時に阻害することから、グルココルチコイドの同時処方が必要となるほか、食事によるAUC変動により空腹時処方が必要であることから、臨床でも使いにくさが露見してきた。エクスタンジは高血圧や疲労、食欲不振、嘔吐といった副作用が大きいのが問題である。

一方、AKR1C3はアンドロゲン代謝におけるCYP17の下流に位置することから、AKR1C3を標的にすればグルココルチコイドの合成を阻害することなしにアンドロゲン合成を阻害できる。また、AKR1C3はアンドロゲン合成のみならず、細胞増殖性のプロスタノイドやイソプレノイドの合成に関与することから、AKR1C3はホルモン依存性、非依存性に関わらず前立腺がん治療の有望な標的となる。これまでに多くのAKR1C3阻害剤が報告されており、nMレベルのIC50値を示す化合物も報告されているが(例えば非特許文献1を参照)、他のAKRアイソフォームに対する影響は精査されていない。尚、本発明者らの研究グループはバッカリンに選択的なAKR1C3阻害活性があることを報告するとともに(非特許文献2)、新たなAKR1C3阻害剤としてのバッカリン誘導体を見出している(特許文献1)。

産業上の利用分野

本発明はAKR1C3(Aldo-Keto Reductase Family 1 Member C3)阻害剤に関する。詳しくは、選択性の高いAKR1C3阻害剤及びその用途(抗がん薬、がん治療等)に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
以下の化学式1で表されるAKR1C3阻害剤:
【化1】
(省略)
但し、式中のR1は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。

【請求項2】
前記式中のR1が水素原子、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基(但し、2位及び4位を除く)、ジフルオロ基、トリフルオロ基、トリフルオロメチル基、ジトリフルオロメチル基又はイソプロピル基である、請求項1に記載のAKR1C3阻害剤。

【請求項3】
前記式中のR1が水素原子、2-フルオロ、3-フルオロ、4-フルオロ、2-クロロ、3-クロロ、4-クロロ、2-メチル、3-メチル、4-メチル、2-エチル、3-エチル、4-エチル、3-ヒドロキシ、3,4-ジフルオロ、3,4,5-トリフルオロ、2-トリフルオロメチル、3-トリフルオロメチル、4-トリフルオロメチル、2,4-ジトリフルオロメチル、2-イソプロピル又は3-イソプロピルである、請求項1に記載のAKR1C3阻害剤。

【請求項4】
以下の化学式2~4のいずれかで表される、請求項1に記載のAKR1C3阻害剤:
【化2】
(省略)
【化3】
(省略)
【化4】
(省略)

【請求項5】
請求項1~4のいずれか一項に記載のAKR1C3阻害剤又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、抗がん薬。

【請求項6】
前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん又は白血病の治療又は予防に使用される、請求項5に記載の抗がん薬。

【請求項7】
前立腺がんの治療又は予防に使用される、請求項5に記載の抗がん薬。

【請求項8】
前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、請求項7に記載の抗がん薬。

【請求項9】
抗アンドロゲン薬と併用される、請求項7又は8に記載の抗がん薬。

【請求項10】
がん患者に対して、請求項5に記載の抗がん薬を治療上有効量投与するステップを含む、がんの治療又は予防法。

【請求項11】
請求項1~4のいずれか一項に記載のAKR1C3阻害剤を含む研究用試薬。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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