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(In Japanese)2,4-ジアミノフェノール誘導体、及び、タウ及び/又はアミロイドβの凝集阻害剤 NEW_EN commons

Patent code P190016461
File No. DP1755-B
Posted date Oct 31, 2019
Application number P2018-505849
Date of filing Mar 8, 2017
International application number JP2017009189
International publication number WO2017159484
Date of international filing Mar 8, 2017
Date of international publication Sep 21, 2017
Priority data
  • P2016-054936 (Mar 18, 2016) JP
Inventor
  • (In Japanese)宮坂 知宏
  • (In Japanese)井上 善一
  • (In Japanese)杉本 八郎
  • (In Japanese)井原 康夫
  • (In Japanese)高見 真子
  • (In Japanese)延原 美香
  • (In Japanese)藤田 有紀
Applicant
  • (In Japanese)学校法人同志社
Title (In Japanese)2,4-ジアミノフェノール誘導体、及び、タウ及び/又はアミロイドβの凝集阻害剤 NEW_EN commons
Abstract (In Japanese)
【課題】
 タウ及び/又はAβの凝集阻害剤を提供する。
【解決手段】
 下記式からなる化合物又はその塩である。
(式省略)
この化合物は、タウオパチー及び/又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防に使用される。
【選択図】
 図1
Outline of related art and contending technology (In Japanese)アルツハイマー病(Alzheimer's disease;AD)は、認知機能低下や人格の変化を主な症状とする認知症の一種である。認知症は85歳以上の日本人口の約25%が発症するcommon diseaseである。2012年度に厚生労働省から出された試算では、日本には約462万人の認知症高齢者がおり、その7割がADとされている。また、400万人にものぼる予備軍がいるとされ、今後の高齢化に従い患者数は増加の一途を辿る。これはとりわけ少子高齢化が進む我が国において深刻な問題となっている。

ADの予防と治療について現在最も有効とされているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、軽度乃至中度の患者に部分的に効果を有するのみであり、病状が進行した患者に対する有効性については否定的な見解が多い。

AD患者の神経病理学的所見においてはAβからなる老人斑とタウタンパク質が異常に重合し形成される神経原線維変化(Neurofibrillary Tangles: NFT)の二つが特徴的である。

家族性前頭側頭型認知症(Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17: FTDP-17)ではタウ遺伝子の変異によりNFTの形成が促進され認知機能が低下すること、タウタンパク質が脳内で凝集・蓄積するだけで神経細胞に異常が生ずること等が明らかとなってきている。そのため、近年、タウの凝集とAD発症との関係について大きな注目が集まっている。

タウタンパク質は中枢神経細胞に多量に存在し、脳の神経ネットワークを構成する神経軸索の機能に必須なタンパク質であるが、タウタンパク質が細胞内で不溶性の凝集を作ると軸索輸送がうまくいかず、神経細胞の死を招く。

特許文献1には、ADの症状改善のため、ナフトキノン型化合物を主成分とする薬剤が記載されている。この薬剤によれば細胞内のタウ凝集がある程度抑制されるため、NFTの形成が抑制されることによりADの症状が緩和される。

またAD患者脳でみられる老人斑も重要な病理学的特徴であり、主にAβが脳実質に蓄積し凝集することで形成される。AD患者では何らかの原因によりAβの脳内代謝が異常をきたし、Aβが蓄積・凝集して形成されたアミロイド線維が神経の細胞死を引き起こすとされ、さらに近年ではAβ凝集過程で形成されるAβオリゴマーが神経毒性を示すとして注目されており、Aβの凝集過程の阻害はAD治療としての効果が期待される。
Field of industrial application (In Japanese)本発明は、2,4-ジアミノフェノール誘導体、並びに、神経脱落及びシナプス消失の原因となるタウ凝集体及び/又は老人斑等の原因となるアミロイドβ(以下、Aβと表記する。)の凝集体の形成を阻害する凝集阻害剤に関する。
Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I)
【化1】
 
(省略)
(ここで、
Qは、(i)水素原子、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子を有してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、若しくは、アルコキシアルキル基、(iii)-R5-Yと表記され、
R5は、(i)化学結合、(ii)O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(この置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR11R11’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)であり、
下記式(II)及び(III)は、環内に、ヘテロ原子、二重結合、架橋、又は、各々の環に1若しく2個の置換基X(式(II)の置換基Xと式(III)の置換基Xとは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の環内に2個の置換基Xがある場合はそれら置換基Xは互いに結合して環を形成してもよい。)を有してもよい5~10員環状アミンであり、
【化2】
 
(省略)
【化3】
 
(省略)
R1及びR2は共に水素原子であるか、又は、R1及びR2が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してR1とR2とが単環式又は複環式の環を形成しており、
R3及びR4は共に水素原子であるか、又は、R3及びR4が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してR3とR4とが単環式又は複環式の環を形成しており、
Xは、-R10-Yと表記され、
R10は、(i)化学結合、(ii)N、O若しくはSからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、若しくはエステル基、(iv)C1~6アルキル基若しくはC2~6アルケニル基、(v)C1~4のアルキリデン基であり、そして、
Yは、(i)水素、(ii)1若しくは独立した複数個の置換基(この置換基は、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、1若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。)を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)NR11R11’基(R11及びR11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、R11とR11’とが結合して環を形成しても良い。)であり、
ただし、式(I)から下記化合物は除く。
【化4】
 
(省略)
)からなる化合物又はその塩。

【請求項2】
 
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化5】
 
(省略)

【請求項3】
 
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化6】
 
(省略)

【請求項4】
 
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化7】
 
(省略)

【請求項5】
 
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化8】
 
(省略)

【請求項6】
 
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項1記載の化合物又はその塩。
【化9】
 
(省略)

【請求項7】
 
下記式(V)
【化10】
 
(省略)
(ここで、
R6、R7、R8、R9は、共に又は個別に、(i)水素原子、(ii)置換基(この置換基は、炭素数1から4のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。)若しくはヘテロ原子を1つ又は複数有してもよい、炭素数1~6の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、炭素数3~8のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、(iii)R6及びR7が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してR6とR7とが単環式又は複環式の環を形成、(iv)R8及びR9が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してR8とR9とが単環式又は複環式の環を形成している。
)からなる化合物又はその塩を包含する、タウオパチー及び/又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用されるタウ及び/又はAβの凝集阻害剤。

【請求項8】
 
前記式(V)からなる化合物は、下記である式(IV)で示される化合物である請求項7に記載のタウ及び/又はAβの凝集阻害剤。
【化11】
 
(省略)

【請求項9】
 
AD、ダウン症、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、嗜銀顆粒性認知症、又は、神経原線維変化型老年認知症の治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求項7又は8項に記載のタウ及び/又はAβの凝集阻害剤。
Drawing

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thum_JPA1017159484_i_000002.jpg
State of application right Published
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