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(In Japanese)殺細胞効果を有するキメラ抗原受容体遺伝子改変リンパ球

Patent code P190016498
File No. (S2017-0170-N0)
Posted date Nov 25, 2019
Application number P2018-556602
Date of filing Dec 6, 2017
International application number JP2017043729
International publication number WO2018110374
Date of international filing Dec 6, 2017
Date of international publication Jun 21, 2018
Priority data
  • P2016-242054 (Dec 14, 2016) JP
Inventor
  • (In Japanese)細井 創
  • (In Japanese)家原 知子
  • (In Japanese)柳生 茂希
  • (In Japanese)中沢 洋三
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人信州大学
  • (In Japanese)京都府公立大学法人
Title (In Japanese)殺細胞効果を有するキメラ抗原受容体遺伝子改変リンパ球
Abstract (In Japanese)本発明は、CAR療法の臨床応用を更に進めるべく、固形腫瘍領域での治療戦略及びそのために有用な手段の提供を課題とする。EphrinB2細胞外ドメインを抗原認識部位にもつキメラ抗原受容体を発現する遺伝子改変リンパ球を作製する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

がん患者の腫瘍免疫機構を回復させるために、細胞傷害性T細胞(CTL)がもつT細胞受容体(TCR)に対して遺伝子改変を加え、直接的かつ選択的に腫瘍細胞をCTLに認識させ、抗腫瘍効果を発揮するという遺伝子改変キメラ抗原受容体(CAR)T細胞による治療(CAR-T療法)が近年開発されてきた(例えば非特許文献1を参照)。CARは腫瘍抗原を特異的に認識する蛋白(通常は抗体可変領域を一本鎖のアミノ酸配列に改変した一本鎖抗体(scFv)が用いられる)をN末端側に、T細胞受容体ζ鎖をC末端側に持つ蛋白の総称である。CARを発現するT細胞(CAR-T細胞)は、細胞外ドメインで腫瘍抗原を認識した後、そのシグナルを引き続きζ鎖を通じてT細胞内に伝達し、T細胞を活性化させ、パーフォリン、グランザイムなどの殺細胞性因子を放出させることで抗腫瘍効果を発揮する(例えば非特許文献1を参照)。

CAR-T細胞を用いたがん治療はすでに臨床試験として応用されている。血液腫瘍領域ではCD19陽性Bリンパ球系腫瘍を対象とした第3相臨床試験が行われた。具体的には、再発急性リンパ性白血病患者が対象とされ、患者から採取したT細胞にCD19特異的CARを遺伝子導入し、培養、増殖させた上で患者体内に輸注した結果、処置を受けた5例全例で骨髄での分子生物学的寛解が得られた(例えば非特許文献2を参照)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明はキメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor; CAR)を発現する遺伝子改変リンパ球(CAR遺伝子導入リンパ球)に関する。詳細には、EPHB4受容体(Ephrin type-B receptor 4)高発現腫瘍に殺細胞効果を発揮し得るキメラ抗原受容体遺伝子改変リンパ球及びその用途等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
EphrinB2細胞外ドメインを含む細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、免疫細胞のエフェクター機能のための細胞内シグナルドメインを含む、EPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体。

【請求項2】
 
EphrinB2細胞外ドメインが配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のEPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体。

【請求項3】
 
前記細胞内シグナルドメインが共刺激分子の細胞内ドメインとCD3ζとを含む、請求項1又は2に記載のEPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体。

【請求項4】
 
前記共刺激分子がCD28である、請求項3に記載のEPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体。

【請求項5】
 
前記細胞外ドメインと前記膜貫通ドメインの間にスペーサードメインを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のEPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体。

【請求項6】
 
請求項1~5のいずれか一項に記載のEPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体をコードする遺伝子。

【請求項7】
 
請求項6に記載の遺伝子を標的細胞に導入するステップ、を含む、キメラ抗原受容体を発現する遺伝子改変リンパ球の調製方法。

【請求項8】
 
前記遺伝子の導入が、トランスポゾン法によって行われる、請求項7に記載の調製方法。

【請求項9】
 
トランスポゾン法がpiggyBacトランスポゾン法である、請求項8に記載の調製方法。

【請求項10】
 
標的細胞がT細胞である、請求項7~9のいずれか一項に記載の調製方法。

【請求項11】
 
請求項1~5のいずれか一項に記載のEPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体を発現した遺伝子改変リンパ球。

【請求項12】
 
リンパ球がT細胞である、請求項11に記載の遺伝子改変リンパ球。

【請求項13】
 
請求項11又は12に記載の遺伝子改変リンパ球を治療上有効量含む、細胞製剤。

【請求項14】
 
横紋筋肉腫、肺がん、大腸がん、悪性中皮腫、食道がん、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫及び頭頸部がんからなる群より選択される腫瘍ないしがんの治療用である、請求項13に記載の細胞製剤。

【請求項15】
 
横紋筋肉腫、肺がん、大腸がん、悪性中皮腫、食道がん、乳がん、卵巣がん、悪性黒色腫及び頭頸部がんからなる群より選択される腫瘍ないしがんの患者に対して、請求項11又は12に記載の遺伝子改変リンパ球を治療上有効量、投与するステップを含む、治療法。

【請求項16】
 
プロモーターと、該プロモーターの制御下にある、請求項6に記載の遺伝子と、を含む発現カセット。

【請求項17】
 
請求項16に記載の発現カセットを保持するベクター。

【請求項18】
 
前記発現カセットが一対のトランスポゾン逆向き反復配列に挟まれた構造を備える、請求項17に記載のベクター。

【請求項19】
 
請求項18に記載のベクターと、トランスポザーゼ発現ベクターを含む、EPHB4受容体特異的キメラ抗原受容体を発現する遺伝子改変リンパ球の調製キット。

【請求項20】
 
トランスポザーゼがpiggyBacトランスポザーゼである、請求項19に記載の調製キット。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published


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