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(In Japanese)ENPP1阻害剤及びその用途

Patent code P200016624
File No. S2018-0757-N0
Posted date Feb 25, 2020
Application number P2018-138034
Publication number P2020-015670A
Date of filing Jul 23, 2018
Date of publication of application Jan 30, 2020
Inventor
  • (In Japanese)川口 充康
  • (In Japanese)中川 秀彦
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人名古屋市立大学
Title (In Japanese)ENPP1阻害剤及びその用途
Abstract (In Japanese)
【課題】
 阻害活性及び/又は選択性が高い新規ENPP1阻害剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
 1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンを母骨格としたENPP1阻害剤及びそれを有効成分とした医薬等が提供される。
【選択図】
 なし
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ENPP1 (Ecto-Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1) は細胞外でATPなどのヌクレオチドを代謝する加水分解酵素である。ENPP1はピロリン酸を産生する酵素であることから骨代謝に重要であるだけでなく、インスリン受容体と相互作用しインスリン抵抗性を惹起することから2型糖尿病にも関与することが古くから知られていた。一方、近年ENPP1は乳がんや脳腫瘍で過剰発現することが示され、がん幹細胞性の形成・維持に関与することが報告されただけでなく(非特許文献1、2)、STINGのリガンド分子であるcGAMPの加水分解にも関与し自然免疫系を不活化することが示された(非特許文献3)。興味深いことに、乳がんにおいてはトリプルネガティブに分類される悪性度の高い腫瘍においてその発現が高い点から(非特許文献4)、ENPP1は治療法が十分確立されていない腫瘍における新たな創薬標的になる可能性がある。

これまでにもENPP1阻害剤の報告があるものの(図6)、基質であるATPを模倣した阻害剤が多く、またdrug-likeな構造を持つ阻害剤においてもATPを基質とした場合に阻害活性が非常に弱いことが知られていた。加えて、これらの化合物において乳がん細胞株などに対する増殖阻害活性については検討されていなかった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明はENPP1(Ecto-Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1)阻害剤及びその用途(医薬、がん治療等)に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の化学式1で表されるENPP1(Ecto-Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1)阻害剤:
【化1】
 
(省略)
但し、式中のR1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、アセトアミド基、シアノ基、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、又は置換もしくは非置換のアルキニルである。

【請求項2】
 
前記式中のR1が水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、アセトアミド基、メチル基又はメトキシ基である、請求項1に記載のENPP1阻害剤。

【請求項3】
 
前記式中のR1が水素原子、4-クロロ、2-クロロ、3-クロロ、3-フルオロ、3-メチル、3,4-ジメトキシ、4-ニトロ、3-ニトロ、2-ニトロ、4-アミノ、4-アセトアミド、3-アミノ、3-アセトアミド又は3-ヒドロキシである、請求項1に記載のENPP1阻害剤。

【請求項4】
 
以下の化学式2~5のいずれかで表される、請求項1に記載のENPP1阻害剤。
【化2】
 
(省略)
【化3】
 
(省略)
【化4】
 
(省略)
【化5】
 
(省略)

【請求項5】
 
請求項1~4のいずれか一項に記載のENPP1阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬。

【請求項6】
 
ENPP1の高発現を認めるがんの治療に使用される、請求項5に記載の医薬。

【請求項7】
 
トリプルネガティブに分類される乳がん又は神経膠腫の治療に使用される、請求項5に記載の医薬。

【請求項8】
 
標的のがん細胞に細胞死を誘導することにより治療効果を発揮する、請求項6又は7に記載の医薬。

【請求項9】
 
がん患者に対して、請求項6に記載の医薬を治療上有効量投与するステップを含む、がんの治療法。

【請求項10】
 
請求項1~4のいずれか一項に記載のENPP1阻害剤を含む研究用試薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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