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ダントロレンを有効成分とする肝臓の線維化抑制剤 UPDATE

国内特許コード P200016656
整理番号 H29-063
掲載日 2020年3月2日
出願番号 特願2018-127270
公開番号 特開2020-007237
出願日 平成30年7月4日(2018.7.4)
公開日 令和2年1月16日(2020.1.16)
発明者
  • 山本 直樹
  • 高見 太郎
  • 藤澤 浩一
  • 松本 俊彦
  • 小林 茂樹
  • 山本 健
  • 矢野 雅文
  • 坂井田 功
出願人
  • 国立大学法人山口大学
発明の名称 ダントロレンを有効成分とする肝臓の線維化抑制剤 UPDATE
発明の概要 【課題】肝臓の線維化(肝線維化)は肝臓の炎症が慢性化した際に生じやすい。この肝線維化は肝硬変や肝細胞癌の発症と関連しているため、肝線維化を効果的に抑制することが求められていた。そこで本発明の課題は、肝線維化を抑制可能な肝臓の線維化抑制剤を提供することにある。
【解決手段】ダントロレン又はその薬学上許容される塩を有効成分とする肝臓の線維化抑制剤を作製する。ダントロレン又はその薬学上許容される塩が、ダントロレンナトリウムであることが好ましい。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要

肝臓の線維化(肝線維化)は主に肝炎ウイルスやアルコールによる炎症に伴って起こり、特に炎症が慢性化した際に生じやすい。肝線維化を持つ慢性肝炎あるいは肝硬変からは肝細胞癌が発症しやすいことが知られている。
肝臓における慢性的な炎症は、I型コラーゲン(Collagen type I)に代表される細胞外マトリックスの、肝臓における過剰な蓄積として特徴づけられる肝線維化を引き起こし、肝臓の機能障害を招く。肝線維化では、主に、炎症性サイトカインによって活性化された肝星細胞(Hepatic stellate cells; HSCs)によって、I型コラーゲンが産生される。肝星細胞はレチノイド(Vitamin A)を含む脂肪滴と特徴的な星状の突起構造を有し、門脈血が類洞を介して肝小葉内へ流れ込む際の血流透過性を制御している。肝臓が障害を受けると肝星細胞は活性化し、その脂肪滴(レチノイド)の減少と、線維芽細胞や筋線維芽細胞に類似した形態への変化をたどり、コラーゲンなどの細胞外マトリックス生成を亢進する。この細胞外マトリックスが、何らかの刺激により定常的に過剰生成され続けると、細胞外マトリックスが沈着するようになり基底膜様構造物が出現し、この進展過程が肝線維化と呼ばれる。

一方、アルコール摂取を原因とせず、主に肥満者において肝臓内に過剰な中性脂肪の蓄積(脂肪肝)が認められる病態である非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease)が報告されている。NAFLDは、良性の経過をとる脂肪肝と、一定の割合で肝硬変、肝細胞癌へと進行する非アルコール性脂肪肝炎(NASH:nonalcoholic steatohepatitis)に分類される。近年、わが国においてもNASHが急増しており、脂肪肝が1,500万症例、その10%程度がNASHに進行し、さらに10%程度が肝硬変や肝細胞癌を発症すると想定されている。

しかしながら、どのようにして脂肪肝がNASHに進行するかは未だ明らかになっておらず、NASHの確定診断には侵襲的な肝生検が必要であり、また、有効な治療法も存在しないことが大きな問題となっている。

非特許文献1は、NASH発症メカニズムに関し、コリン欠乏食(CDAA)により誘導されたNASHでは、肝臓においてマクロファージから産生されるTNFαやIL-1βなどの炎症性サイトカインの発現レベルが高いこと、骨髄由来炎症性マクロファージであるLy6c陽性マクロファージが認められることを示しており、コリン欠乏食誘導によるNASHモデルで誘導されるマクロファージは炎症性マクロファージが主体であると推定され、当該マクロファージがNASH病態に関わっていることが示唆されている。

ところで、ダントロレンはヒダントイン誘導体に属する化合物であり、リアノジン受容体を遮断して横行小管から筋小胞体への興奮の伝達過程を遮断することにより筋小胞体からのCa2+の遊離を抑制することが知られている。かかるダントロレンは、特許文献1~3に示されるように、筋弛緩効果があることや、特許文献4に示されるように、Ras活性阻害効果や細胞増殖阻害効果があることが知られている。しかしながら、ダントロレンと肝線維化についての関係はこれまで示されていない。

産業上の利用分野

本発明は、ダントロレン又はその薬学上許容される塩を有効成分とする肝臓の線維化抑制剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
ダントロレン又はその薬学上許容される塩を有効成分とする肝臓の線維化抑制剤。

【請求項2】
ダントロレン又はその薬学上許容される塩が、ダントロレンナトリウムであることを特徴とする請求項1記載の肝臓の線維化抑制剤。

【請求項3】
I型コラーゲン、TGFβ、TIMP1、および、TIMP2からなる遺伝子群より選択される少なくとも一つの遺伝子発現を抑制することを特徴とする請求項1又は2記載の肝臓の線維化抑制剤。

【請求項4】
I型コラーゲン、TGFβ、TIMP1、および、TIMP2の遺伝子発現を抑制することを特徴とする請求項1~3のいずれか記載の肝臓の線維化抑制剤。

【請求項5】
ダントロレン又はその薬学上許容される塩を有効成分とする肝臓の発癌抑制剤。

【請求項6】
ダントロレン又はその薬学上許容される塩が、ダントロレンナトリウムであることを特徴とする請求項5記載の肝臓の発癌抑制剤。

【請求項7】
I型コラーゲン、TGFβ、TIMP1、および、TIMP2からなる遺伝子群より選択される少なくとも一つの遺伝子発現を抑制することを特徴とする請求項5又は6記載の肝臓の発癌抑制剤。

【請求項8】
I型コラーゲン、TGFβ、TIMP1、および、TIMP2の遺伝子発現を抑制することを特徴とする請求項5~7のいずれか記載の肝臓の発癌抑制剤。

【請求項9】
ダントロレン又はその薬学上許容される塩を有効成分とする肝癌の治療用または予防用組成物。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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