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赤血球保護剤 NEW

国内特許コード P200016669
整理番号 (S2017-0336-N0)
掲載日 2020年3月23日
出願番号 特願2018-568621
出願日 平成30年2月16日(2018.2.16)
国際出願番号 JP2018005391
国際公開番号 WO2018151243
国際出願日 平成30年2月16日(2018.2.16)
国際公開日 平成30年8月23日(2018.8.23)
優先権データ
  • 特願2017-028738 (2017.2.20) JP
発明者
  • 西堀 正洋
  • 和氣 秀徳
  • 衷 輝
  • 森 秀治
  • 阪口 政清
出願人
  • 国立大学法人岡山大学
発明の名称 赤血球保護剤 NEW
発明の概要 赤血球含有溶液、例えば赤血球濃縮液をより長期間保存でき、より安全に使用するための赤血球保護剤を提供する。赤血球を長期保存すると赤血球膜表面にホスファチジルセリン(Phosphatidylserine: PS)が発現する。本発明のヒスチジンリッチ糖タンパク質(HRG)を有効成分として含有する赤血球保護剤によれば、HRGが赤血球表面のPS発現を抑制し、赤血球含有溶液を長期間保存でき、より安全に使用することができる。
従来技術、競合技術の概要

輸血用血液製剤には赤血球製剤、血漿製剤、血小板製剤及び全血製剤等がある。赤血球製剤は、血液から血漿、白血球及び血小板の大部分を除去したものである。赤血球(Red blood cell:RBC)は、長期間保存すると赤血球膜が破壊され、ヘモグロビンが遊離する、いわゆる溶血が生じる。血球濃厚液の保存には、酸-クエン酸ナトリウム-デキストロース(Acid-citrate-dextrose)を含むACD液やクエン酸ナトリウム-リン酸ナトリウム-デキストロース(Citrate-phosphate-dextrose)を含むCPD液が古くより用いられてきた。さらに脱アミノ反応によって損失したアデニンを補うために、近年では保存液にアデニンが添加されている。保存温度は2~3℃で有効期間は採血後3週間であり、条件により6週間まで延長することができるといわれている。しかしながら赤血球の冷蔵保存を継続すると、グルコースの消費が低下し、代謝廃棄物(すなわち、乳酸及び水素イオン)が増加することが確認された。このようなグルコースの代謝低下により、アデノシン三リン酸(ATP)が枯渇し、赤血球の劣化が生じる。全血から赤血球を分離した後に、赤血球を保存するための開発が進められている。例えば、Adsol(商標名)(AS-1)、Nutricel(商標名)(AS-3)、Optosol(商標名)(AS-5)及びErythro-sol(商標名)等が挙げられる。これらのAS(AS-1、AS-2及びAS-3)は、食塩水、アデニン、グルコース、並びに「細胞膜の保護剤」としての少量のクエン酸及び/又はマンニトールを含むものである。アデニンとデキストロースと、少なくとも1つの非代謝性の膜保護糖と、pH緩衝系とを含む赤血球の保存のための組成物及び方法について開示がある(特許文献1)。

ヒスチジンリッチ糖タンパク質(Histidine-rich glycoprotein; HRG)は、1972年にHeimburger et al (1972)によって同定された分子量約80kDaの血漿タンパク質である。合計507個のアミノ酸より構成され、そのうちヒスチジンが66存在する高ヒスチジン含有タンパク質であり、主として肝臓で合成され、約100~150μg/mLという非常に高いと考えられる濃度でヒト血漿中に存在する。HRGは、凝固線溶系の調節や血管新生の制御に関与していることが知られている(非特許文献1)。さらに、HRGポリペプチドを投与することによる血管形成を阻害する方法、HRGポリペプチド、HRGポリペプチドに結合する抗体及び受容体、HRG欠乏性血漿及びポリヌクレオチド、HRGポリペプチドをコードするベクター及び宿主細胞を含む、製薬的組成物及び製品が開示されている(特許文献2)。また、血管新生の分野に関し、HRGの中央領域に由来するサブフラグメントを含む抗血管新生活性のある実質的に純粋な連続ポリペプチドの使用に関する開示がある(特許文献3)。さらに、HRGを有効成分とする好中球‐血管内皮細胞接着抑制剤についても開示がある(特許文献4)。

しかしながら、HRGによる赤血球の安全性、安定性に及ぼす効果については、報告されていない。赤血球を保護するさらなる方法の開発が望まれている。

産業上の利用分野

本発明は、赤血球保護剤に関する。より詳しくはヒスチジンリッチ糖タンパク質を含む赤血球保護剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
ヒスチジンリッチ糖タンパク質を有効成分として含有する、赤血球保護剤。

【請求項2】
赤血球の保護が、ヒスチジンリッチ糖タンパク質により赤血球膜表面のホスファチジルセリンの発現を抑制することによる、請求項1に記載の赤血球保護剤。

【請求項3】
赤血球の保護が、赤血球細胞内のカルシウムイオン濃度を低下することによる、請求項1に記載の赤血球保護剤。

【請求項4】
赤血球の保護が、赤血球細胞内の抗酸化酵素の遊離を抑制することによる、請求項1に記載の赤血球保護剤。

【請求項5】
ヒスチジンリッチ糖タンパク質を有効成分として含有する、赤血球含有溶液の安定化剤。

【請求項6】
請求項1~4のいずれかに記載の赤血球保護剤を含む、赤血球含有溶液の安定化剤。

【請求項7】
請求項5又は6に記載の安定化剤を赤血球含有溶液に添加することを特徴とする、赤血球含有溶液の安定化方法。

【請求項8】
ヒスチジンリッチ糖タンパク質を有効成分として含有する、赤血球膜表面のホスファチジルセリン発現抑制剤。

【請求項9】
ヒスチジンリッチ糖タンパク質を赤血球含有溶液に添加することを特徴とする、赤血球膜表面のホスファチジルセリン発現抑制方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 公開
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技術移転に関しては岡山TLOが窓口になります。


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