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(In Japanese)側鎖に環状ニトロキシドラジカルとトリアルコキシシリルを含む共重合体およびその使用 NEW_EN

Patent code P200016671
File No. (S2017-0242-N0)
Posted date Mar 23, 2020
Application number P2018-562433
Date of filing Jan 18, 2018
International application number JP2018001438
International publication number WO2018135592
Date of international filing Jan 18, 2018
Date of international publication Jul 26, 2018
Priority data
  • P2017-007964 (Jan 19, 2017) JP
Inventor
  • (In Japanese)長崎 幸夫
  • (In Japanese)稲垣 拓也
  • (In Japanese)ホン ビン ロン
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人筑波大学
Title (In Japanese)側鎖に環状ニトロキシドラジカルとトリアルコキシシリルを含む共重合体およびその使用 NEW_EN
Abstract (In Japanese)
【課題】
 親水性と疎水性ブロックを含む共重合体であって、生理活性物質を効率よく詰め込むことのでき、かつ、酸性条件下で安定なナノ粒子を形成できる共重合体を提供する。
【解決手段】
 親水部がポリエチレングリコール(PEG)、疎水部がポリスチレンからなり、その疎水部側鎖にラジカル消去機能を有する環状ニトロキシドラジカルおよびトリアルコキシシランがそれぞれ共有結合した共重合体が提供される。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

親水部がポリエチレングリコール(PEG)、疎水部がポリスチレンからなり、その疎水部側鎖にラジカル消去機能を有する環状ニトロキシドラジカルを含む共重合体は、環状ニトロキシドラジカルが高分子化されることにより生体環境下で安定性を獲得した上で、ニトロキシドラジカルが発揮し得るレドックス機能を利用して、生体内における過剰な活性酸素等の産生、存在に起因するとみなせる各種障害を予防または治療できることが確認されている(例えば、特許文献1:WO 2009/133647参照)。このような共重合体とシリカを含む有機-無機ハイブリッド複合体のナノ粒子は、当該共重合体を含むが、シリカを含まない系で自動的に組織化して作製して得られる有機ナノ粒子に比べ、酸性条件下等において安定性が向上し、また、一定の薬剤のキャリヤーとして使用できることも確認されている(例えば、特許文献2:WO 2013/118783又は非特許文献1:Hossain A. et al., J.Drug.Target,2014;22(7):638-647参照)。

しかし、必ずしも、当該複合体のナノ粒子中に薬剤を効率よく詰め込む(または内包する)ことができない場合があり、特に、処理条件下で薬剤が変性等することにより活性に悪影響を受ける可能性のある薬剤を対象とするときには改良の余地がある。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、親水部がポリエチレングリコール(PEG)、疎水部がポリスチレンからなり、その疎水部側鎖にラジカル消去機能を有する環状ニトロキシドラジカルおよびトリアルコキシシランがそれぞれ共有結合した共重合体、並びに当該共重合体の生理活性物質のキャリヤーとしての用途に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I)で表される共重合体。
(式省略)
式中、
Aは、非置換または置換C1-C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R'R"CH-基を表し、ここで、R'およびR"は独立してC1-C4アルコキシまたはR'とR"は一緒になって-OCH2CH2O-、-O(CH23O-もしくは-O(CH24O-を表す。
L1は、式
(式省略)
で表される基から選ばれるか、または
単結合、-(CH2bS-、-CO(CH2bS-、-(CH2bNH-、-(CH2bCO-、-CO-、-OCOO-、-CONH-からなる群より選ばれてもよい。
Xは、個々に次の(a)、(b)および(c)に記載される基を含んでなり:
(a)L2-R1で表され、L2は-(CH2a-NH-(CH2a-または-(CH2a-O-(CH2a-であり、R1は、式
(式省略)
のいずれかである。
(b)L3-R2で表され、L3はL2と同義であり、R2は式:-(CH2k-Si(O-Alk)3で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC1-4アルキルである。
(c)R3で表され、R3はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルである。
且つ、(a)と(b)と(c)を有するポリマー主鎖中の単位(unit)はランダムに存在し、(a)を有する単位は2~99の範囲内にあり、(b)を有する単位は1~98の範囲内にあり、(c)を有する単位は存在しないか、若しくは1~20の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はnとなる。
ZはH、SHまたはS(C=S)-Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各aは、独立して0又は1~5の整数であり、
bは1~5の整数であり、
kは1~18の整数であり、
mは2~10,000の整数を表し、
nは3~100の整数を表す。

【請求項2】
 
L1がパラキシリレン,メタキシリレンまたは-CH2CH2S-であり、L2が-NH-または-O-であり、Alkが同一である、請求項1の共重合体。

【請求項3】
 
請求項1の式(I)で表される共重合体とポリ(第四級アミン)抗菌活性化合物とを含んでなる製薬学的組成物。

【請求項4】
 
請求項3の組成物であって、前記抗菌活性化合物が式:
(式省略)
式中、
Aは-(CH2j-で表され、jは0又は1~17の整数であり、
Rは水素原子またはメチルであり、
フェニルは、水素原子の1~5個の少なくとも1つがC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい、
で表される、化合物である、組成物。

【請求項5】
 
請求項1の式(I)で表される共重合体と疎水性抗癌剤とを含んでなる製薬学的組成物。

【請求項6】
 
請求項5の組成物であって、疎水性抗癌剤がBNS-22〔8-[(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)カルボニル]-5,7-ジメトキシ-4-プロピル-2H-クロメン-2-オン〕、ソラフェニブ(sorafenib)、カンプトテシン、パクリタキセルおよび抗癌性白金錯体からなる群より選ばれる、組成物。

【請求項7】
 
請求項3~6のいずれか1の組成物であって、水性媒体中でナノサイズのミセル粒子を形成する、組成物。

【請求項8】
 
生物活性物質が封入または内包された製薬学的シリカ含有レドックスナノ粒子であって、該シリカ含有ナノ粒子は、ナノサイズのシリカ粒子に請求項1で定義した式(I)で表される共重合体の-L3-(CH2k-Si(O-Alk)3を介して固定されており、かつ、該シリカ粒子に生理活性物質が結合または吸着されている構造を有する、シリカ含有レドックスナノ粒子。

【請求項9】
 
請求項8のシリカ含有レドックスナノ粒子であって、生理活性物質が式
(式省略)
式中、
Aは-(CH2j-で表され、jは0又は1~17の整数であり、
Rは水素原子またはメチルであり、
フェニルは、水素原子の1~5個の少なくとも1つがC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい、
で表される、抗菌化合物、またはBNS-22、ソラフェニブ(sorafenib)、カンプトテシン、パクリタキセルおよび抗癌性白金錯体からなる群より選ばれる抗癌剤である、ナノ粒子。

【請求項10】
 
請求項1の共重合体単独または当該共重合体と
(i)Si(O-Alk)4で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC1-4アルキルである、テトラアルコキシシラン、または
(ii)ナノサイズのシリカ粒子を含有する透析容器中の水可溶性溶液に生理活性物質としてのポリ(第四級アミン)抗菌性化合物または疎水性抗癌剤を共存させ、周囲温度以下の温度において水に対して透析する工程を含んでなる、生物活性物質が封入または内包されたシリカ含有レドックスナノ粒子の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2018562433thum.jpg
State of application right Published
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