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(In Japanese)新規超分子化合物 NEW_EN meetings

Patent code P200016687
File No. (S2017-0483-N0)
Posted date Mar 24, 2020
Application number P2019-504668
Date of filing Mar 8, 2018
International application number JP2018008991
International publication number WO2018164225
Date of international filing Mar 8, 2018
Date of international publication Sep 13, 2018
Priority data
  • P2017-045352 (Mar 9, 2017) JP
Inventor
  • (In Japanese)有馬 英俊
  • (In Japanese)本山 敬一
  • (In Japanese)東 大志
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人熊本大学
Title (In Japanese)新規超分子化合物 NEW_EN meetings
Abstract (In Japanese)本発明の目的は、β-シクロデキストリン又はその誘導体を含むカテナンを提供することであり、当該カテナンの製造方法を提供することである。本発明により、一般式(I)
(式省略)
で表される化合物、及び一般式(II)
(式省略)
で表される化合物を含むカテナンであって、一般式(II)で表される化合物が、一般式(I)で表される化合物の開口部に串刺し状に貫通しているカテナンが提供された。本発明により、また、該カテナンの製造方法が提供された。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

近年、環状マルトオリゴ糖であるシクロデキストリン(CyD)およびその誘導体が、がん細胞の脂質成分と相互作用することにより、種々のがん種に対して抗腫瘍活性を示すことが報告されている。例えばGrosseらは、メチルβ-CyD(M-β-CyD)をヒト乳がん由来MCF7細胞異種移植マウスに腹腔内投与すると、ドキソルビシンよりも高い抗腫瘍活性を示すことを報告した(非特許文献1)。また、Yokooらは、ヒドロキシプロピルβ-CyD(HP-β-CyD)の腹腔内投与が、ヒト慢性骨髄性白血病由来 BaF3/BCR-ABL細胞移植マウスに対して、抗白血病作用を示し、その生存率を著しく上昇させることを明らかにした(非特許文献2)。さらに、本発明者らも、M-β-CyD(10~100 mg/kg)の腫瘍内投与が、マウス大腸がん由来Colon-26細胞同種移植マウスに対して、優れた抗腫瘍活性を示すことを明らかにした。これらの報告は、製剤添加物であるCyDsが抗がん剤になり得ることを示唆する興味深い知見であり、抗がん剤開発における新たなパラダイムシフトが期待されている。しかし、これらCyDsの腫瘍選択性は低いため、高投与量必要であるとともに、副作用が懸念されている。

これまで、CyDを構成成分として、デイジーチェーンやロタキサンなどの様々な超分子が合成されてきたが、CyDカテナンの合成は困難であると言われており(非特許文献3)、CyDカテナンに関する報告例は極めて少なかった。これは、環状分子に貫通した状態で、軸分子の両末端を結合(環化反応)させることが困難なためと考えられている(非特許文献4)。これまで報告されているCyDカテナンは、CyDの貫通数が1又は2であり、3以上の数のCyDから構成されるカテナンの合成に関する報告は、非特許文献5のみであった。非特許文献5では、アントラセンをエンドキャップ分子としたα-CyDポリロタキサンに光を照射し、アントラセンの二量体化反応でポリロタキサンを環化させることにより、ポリカテナンの調製を試みている。しかしながら、この方法で得られるポリカテナンとポリロタキサンの物性が殆ど同様であるため、両者を分離し、ポリカテナンのみを単離することは困難である。従って、非特許文献5では、ポリカテナンの形成を推察したのみで、その単離や物性の測定には至っておらず、事実上CyDポリカテナンの合成に成功した報告は無い。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、シクロデキストリン(CyD)又はその誘導体を含むカテナン及び該カテナンの製造方法などに関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(I)
【化1】
 
(省略)
(式中、R2及びR3はそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル基、又はヒドロキシC1-6アルキル基を表し、R1はそれぞれ独立して、OR4、トシル基、ナフタレンスルホニル基、メチレンスルホニル基、アジ基、カルボキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでR4は、H、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルキニル基、又はグリコシル基を表し、mは2又は3である)で表される化合物、及び一般式(II)
【化2】
 
(省略)
(式中、xは2以上の整数を表し、n個のxはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;yは2以上の整数を表し、n個のyはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;zは2以上の整数を表し、n個のzはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;nは1以上の整数を表し、L1、L2はリンカーを表し、L1は、以下の式:
【化3】
 
(省略)
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表し、L2は、以下の式:
【化4】
 
(省略)
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表す)(ここで、上記L1とL2におけるqは、それぞれ独立であり、互いに異なっていても同じでもよい)で表される化合物を含むカテナンであって、一般式(II)で表される化合物が、該一般式(I)で表される化合物の開口部に串刺し状に貫通しているカテナン。

【請求項2】
 
一般式(I)で表される化合物を3個以上含み、一般式(II)においてn個のyの総和が6以上である、請求項1に記載のカテナン。

【請求項3】
 
一般式(I)で表される化合物を10個以上含む、請求項1に記載のカテナン。

【請求項4】
 
一般式(I)で表される化合物のR2及びR3がそれぞれHである、請求項1~3のいずれか一つに記載のカテナン。

【請求項5】
 
一般式(I)で表される化合物のR1がOHである、請求項4に記載のカテナン。

【請求項6】
 
xが5以上の整数であり、zが5以上の整数である、請求項1~5のいずれかに記載のカテナン。

【請求項7】
 
xが10以上の整数であり、zが10以上の整数であり、yが20以上の整数である、請求項1~5のいずれか一つに記載のカテナン。

【請求項8】
 
シクロデキストリン及びポリエチレングリコール(PEG)-ポリプロピレングリコール(PPG)-ポリエチレングリコール(PEG)鎖を含むカテナンであって、該PEG-PPG-PEG鎖は、該シクロデキストリンの開口部に串刺し状に貫通し、かつ、該PEG-PPG-PEG鎖の両端がジスルフィド結合により結合しているカテナン、
ここで、該シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれるシクロデキストリンであって、その数は3個以上1000個以下であり、該PEG-PPG-PEG鎖の分子量は、PEG部分が、それぞれ90以上22000以下であり、PPG部分が、350以上58000以下である、ここで、PEG部分の分子量は同じであっても異なってもよい。

【請求項9】
 
前記シクロデキストリンの数が、10個以上100個以下であり、前記EG-PPG-PEG鎖の分子量が、PEG部分が、それぞれ220以上4400以下であり、PPG部分が1200以上5800以下である、請求項8に記載のカテナン。

【請求項10】
 
前記シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン又はγ-シクロデキストリンである、請求項8又は9に記載のカテナン。

【請求項11】
 
擬ロタキサンと、チオール酸化剤とを反応させることを含む、請求項1~7のいずれかに記載のカテナンの製造方法であって、該擬ロタキサンが、一般式(III)
【化5】
 
(省略)
(式中、xは2以上の整数を表し、n個のxはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;yは2以上の整数を表し、n個のyはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;zは2以上の整数を表し、n個のzはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;nが1以上の整数を表し、L1、L2はリンカーを表し、L1は、以下の式:
【化6】
 
(省略)
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表し、L2は、以下の式:
【化7】
 
(省略)
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表す)(ここで、上記L1とL2におけるqは、それぞれ独立であり、互いに異なっていても同じでもよい)で表される化合物が一般式(I)
【化6】
 
(省略)
(式中、R2及びR3はそれぞれ独立してH、C1-6アルキル基、又はヒドロキシC1-6アルキル基を表し、R1はそれぞれ独立して、OR4、トシル基、ナフタレンスルホニル基、メチレンスルホニル基、アジ基、カルボキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでR4は、H、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルキニル基、又はグリコシル基を表し、mは2又は3である)で表される化合物の開口部に串刺し状に包接されている擬ロタキサンである、方法。

【請求項12】
 
さらに、前記の擬ロタキサンとチオール酸化剤とを反応させる工程(工程aという)の後に、以下の工程:
得られた反応生成物を、DMSOを含む溶液、DMFを含む溶液又は強塩基性の水に懸濁し、次いで、水溶性画分、並びに、アセトン、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる溶媒の可溶性画分を除去する工程、
を含む、請求項11に記載の方法。

【請求項13】
 
工程aにより得られた反応生成物を、DMSOを含む溶液に懸濁し、次いで、水溶性画分及びアセトン可溶性画分を除去する、請求項12に記載の方法。

【請求項14】
 
一般式(III)
【化7】
 
(省略)
(式中、xは2以上の整数を表し;yは2以上の整数を表し;zは2以上の整数を表し、また、L1、L2はリンカーを表し、L1は、以下の式:
【化8】
 
(省略)
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表し、L2は、以下の式:
【化9】
 
(省略)
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表す)(ここで、上記L1とL2におけるqは、それぞれ独立であり、互いに異なっていても同じでもよい)で表される化合物が、一般式(I)
【化8】
 
(省略)
(式中、R2及びR3はそれぞれ独立してH、C1-6アルキル基、又はヒドロキシC1-6アルキル基を表し、R1はそれぞれ独立して、OR4、トシル基、ナフタレンスルホニル基、メチレンスルホニル基、アジ基、カルボキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでR4は、H、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルキニル基、又はグリコシル基を表し、mは2又は3である)で表される化合物の開口部に串刺し状に包接されている擬ロタキサン。

【請求項15】
 
一般式(I)で表される化合物を10個以上含み、該化合物のR2及びR3がそれぞれHである、請求項14に記載の擬ロタキサン。

【請求項16】
 
一般式(I)で表される化合物のR1がOHである、請求項15に記載の擬ロタキサン。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2019504668thum.jpg
State of application right Published
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