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抗がん剤のスクリーニング方法 実績あり 外国出願あり

国内特許コード P200016723
整理番号 3064
掲載日 2020年4月2日
出願番号 特願2012-526588
登録番号 特許第5978424号
出願日 平成23年7月29日(2011.7.29)
登録日 平成28年8月5日(2016.8.5)
国際出願番号 JP2011067393
国際公開番号 WO2012015023
国際出願日 平成23年7月29日(2011.7.29)
国際公開日 平成24年2月2日(2012.2.2)
優先権データ
  • 61/368,807 (2010.7.29) US
発明者
  • 野田 亮
  • 村井 竜也
  • 北山 仁志
  • 吉田 陽子
出願人
  • 国立大学法人京都大学
発明の名称 抗がん剤のスクリーニング方法 実績あり 外国出願あり
発明の概要 RM72細胞(受託番号NITE BP-1110)由来の腫瘍を有する自然転移モデル動物は、腫瘍形成とがん自然転移を同時に評価することができる。この自然転移モデル動物を用いるスクリーニング方法により、抗がん活性および/またはがん転移抑制活性を有する物質を取得することができる。また、がん細胞のRECKの発現を増加させる物質選択するスクリーニング方法により、抗がん剤の有効成分となり得る物質を取得することができる。
従来技術、競合技術の概要

旧来の抗がん剤探索は、がん細胞に対する傷害活性や移植腫瘍の退縮を指標として実施されてきたが、これらの方法で選ばれた薬剤は一般に副作用が強く、許容投与量の幅が狭いという問題点を持つ。一方、最近、脚光を浴びている分子標的薬は、当該遺伝子に変異を持つ腫瘍にしか適用できない場合が多く、2次変異による耐性細胞の出現も見られる。このため、副作用が少なく、抗がん活性の強い薬剤の探索は急務である。

本発明者らは、これまでに独自の悪性転換抑制遺伝子スクリーニング系を樹立し、これを用いて新規がん関連遺伝子を見出してきた。本発明者らが見出した新規がん関連遺伝子のなかで、RECK(reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs)は膜アンカー型メタロプロテアーゼ制御因子をコードし、大腸、肺、胃、乳、膵、前立腺など多くのがんにおいて高頻度の発現低下が見られること、腫瘍組織におけるRECKの発現量が患者の生存率と正の相関性を示すことなどが明らかとなった。また、RECKを強制発現させたがん細胞株をヌードマウスに移植すると、親株に比べ、腫瘍増殖、血管新生、浸潤、転移などの抑制が観察された。これらの知見から、RECKは予後マーカーとして有用であるのみならず、がん治療の標的作用分子(エフェクター)としても有望であることが示唆された(非特許文献1、2、3)。

他方、がんの転移実験では、メラノーマ細胞をマウスの尾静脈に接種し、2~8週間後に解剖して肺に生じたコロニーを計数するという方法(tail vein assay)が最も良く用いられる(非特許文献4、5)。これは「実験転移」とも呼ばれ、血行性転移の後半部分を再現したものとみなされている。ある組織中に接種した腫瘍細胞の遠隔組織への転移は実際の患者で起こる転移により近く、「自然転移」(spontaneous metastasis assay)と呼ばれる。自然転移のプロトコールとしては、マウスの手の平に腫瘍を接種し、腫瘍が一定の大きさに達した時点で手を切断して原発巣を除き、40~100日後に解剖して肺転移を観察する方法が知られている(非特許文献6)。しかし、判定までに長時間を要するという問題があり、短期間で自然転移を判定できる実験系の確立が望まれている。

産業上の利用分野

本発明は、抗がん剤のスクリーニング方法に関するものであり、より詳細には、がん自然転移モデル動物を用いる抗がん剤のスクリーニング方法、当該スクリーニング方法に用いるがん自然転移モデル動物および当該モデル動物の作製に用いるがん細胞株、がん細胞のRECKの発現を増加させる物質を選択する抗がん剤のスクリーニング方法および当該スクリーニング方法に用いる哺乳動物細胞、ならびにこれらのスクリーニング方法により得られた化合物を有効成分とする抗がん剤に関するものである。

特許請求の範囲 【請求項1】
RM72細胞(受託番号NITE BP-1110)。

【請求項2】
請求項1に記載の細胞由来の腫瘍を有することを特徴とする非ヒトがん自然転移モデル動物。

【請求項3】
げっ歯類である請求項2に記載のがん自然転移モデル動物。

【請求項4】
マウスである請求項3に記載のがん自然転移モデル動物。

【請求項5】
請求項1に記載の細胞を実験動物に接種することを特徴とする非ヒトがん自然転移モデル動物の作製方法。

【請求項6】
請求項1に記載の細胞を実験動物の皮下に接種し、腫瘍を形成させることを特徴とする請求項5に記載の非ヒトがん自然転移モデル動物の作製方法。

【請求項7】
抗がん活性および/またはがん転移抑制活性を有する物質をスクリーニングする方法であって、
請求項2~4のいずれかに記載のがん自然転移モデル動物に、被験物質を投与する工程と、
被験物質の投与開始後に、細胞接種部位の腫瘍の大きさ、ならびに標的臓器における転移巣の数および/または大きさを評価する工程と、
被験物質を投与した動物と被験物質を投与していない動物の細胞接種部位の腫瘍の大きさ、ならびに標的臓器における転移巣の数および/または大きさを比較する工程と
を含むことを特徴とするスクリーニング方法。

【請求項8】
抗がん活性および/またはがん転移抑制活性を有する物質をスクリーニングする方法であって、
請求項2~4のいずれかに記載のがん自然転移モデル動物に、被験物質を投与する工程と、
被験物質の投与開始後に、被験物質を投与したがん自然転移モデル動物および被験物質を投与していない請求項2~4のいずれかに記載のがん自然転移モデル動物にルシフェリンを投与する工程と、
ルシフェリン投与後に、ルシフェリンを投与したがん自然転移モデル動物の細胞接種部位および/または標的臓器の化学発光像を記録する工程と、
前記被験物質を投与したがん自然転移モデル動物と前記被験物質を投与していないがん自然転移モデル動物の細胞接種部位および/または標的臓器の化学発光像を比較する工程と
を含むことを特徴とするスクリーニング方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 登録
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