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(In Japanese)線維化非ヒト動物及びその用途 achieved foreign

Patent code P200016729
File No. 3667
Posted date Apr 6, 2020
Application number P2014-544591
Patent number P6222665
Date of filing Oct 31, 2013
Date of registration Oct 13, 2017
International application number JP2013079623
International publication number WO2014069597
Date of international filing Oct 31, 2013
Date of international publication May 8, 2014
Priority data
  • 61/721301 (Nov 1, 2012) US
Inventor
  • (In Japanese)芦田 昇
  • (In Japanese)横出 正之
  • (In Japanese)カリン、マイケル
  • (In Japanese)ニュエン ティエン、ダット
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
  • (In Japanese)ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア
Title (In Japanese)線維化非ヒト動物及びその用途 achieved foreign
Abstract (In Japanese)本発明は、筋線維芽細胞及び/又は平滑筋細胞特異的にIKKβ遺伝子を欠損させることで、組織の線維化を示すことを特徴とする非ヒト動物IKKβを提供する。該非ヒト動物は、強皮症と高く類似した病態を示すことから、強皮症のモデル動物になり得る点でも極めて有用である。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

膠原線維の沈着を伴う組織の線維化は、炎症反応の終末像として生体の創傷治癒過程で生じる現象であり、傷が治る等、生体内で重要な役割を果たしている。その一方で、過度の組織の線維化は、炎症を基盤とする種々の疾患、例えば、皮膚疾患、心疾患、呼吸器系疾患、自己免疫疾患、膠原病、癌、動脈硬化、糖尿病等において、該疾患の発症又は増悪因子とされている。しかも、線維化のメカニズムは十分に解明されておらず、線維化を伴うこれらの疾患の治療は困難である。

膠原病の一つである強皮症(全身性強皮症)は、皮膚や内臓における膠原線維の合成亢進と蓄積とを主体とする疾患である。該疾患の特徴は、男女比が約1:9と圧倒的に女性が多く、その年齢は30~50歳代の中年期に多く認められることである。また、その病態は、レイノー症状・皮膚の硬化といった皮膚病変の他、肺線維症、腎障害、逆流性食道炎等の内臓疾患をもきたす。そのため、強皮症は生活の質のみならず、生命予後にも影響を与える難病であり、現在、有効な治療法等も確立されていない。

従来、線維化、中でも強皮症のモデル動物として用いられているのは、ブレオマイシン等の薬物やTGFβ(transforming growth factor beta)、CTGF (connective tissue growth factor)、bFGF (basic fibroblast growth factor)等のサイトカイン投与により人為的に線維化を生じさせたマウス(非特許文献1、2)、または、Fibrillin-1の遺伝子異常によるTight skin mouseである(非特許文献3、4)。しかしながら、これら公知のモデル動物には、例えば皮膚にサイトカインを投与したマウスは該投与部位の皮膚が局所的に硬化するだけであり、Tight skin mouseは雄雌同程度に皮膚硬化が認められ、腎障害や逆流性食道炎等が観察されない、等の問題が存在する。そのため、公知の強皮症モデル動物は、いずれもヒトでの病態との類似性、人為性等の面で十分なものとは言えない。しかも、近年Fibrillin-1は強皮症とは全く別の遺伝病であるStiff Skin Syndromeの原因遺伝子であることが報告されたことから(非特許文献5)、Tight skin mouseの強皮症モデルマウスとしての有用性が疑問視されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、線維化非ヒト動物及びその用途に関する。より詳細には、筋線維芽細胞及び/又は平滑筋細胞特異的にIKKβ遺伝子を欠損させることで、組織の線維化を示すことを特徴とする非ヒト動物、並びに、該非ヒト動物を用いた線維化の予防及び/又は治療薬のスクリーニング方法等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
筋線維芽細胞及び/又は平滑筋細胞特異的にIKKβ遺伝子を欠損した、組織の線維化を示す非ヒト動物又はその生体の一部。

【請求項2】
 
組織の線維化が、自己免疫疾患、膠原病、皮膚疾患、心疾患、呼吸器系疾患、食道疾患、胃腸疾患、肝疾患、腎疾患、脳神経疾患、癌及び糖尿病からなる群より選択される疾患に伴う線維化を再現することを特徴とする、請求項1に記載の非ヒト動物又はその生体の一部。

【請求項3】
 
強皮症モデルである、請求項1に記載の非ヒト動物又はその生体の一部。

【請求項4】
 
動物がげっ歯類である、請求項1に記載の非ヒト動物又はその生体の一部。

【請求項5】
 
組織の線維化の予防用及び/又は治療用の物質をスクリーニングする方法であって、
(a)請求項1に記載の非ヒト動物又はその生体の一部に試験物質を接触させる工程、及び
(b)前記非ヒト動物又はその生体の一部における組織の線維化を分析する工程
を含む前記方法。

【請求項6】
 
強皮症の予防用及び/又は治療用の物質をスクリーニングする方法であって、
(a)請求項1に記載の非ヒト動物又はその生体の一部に試験物質を接触させる工程、及び
(b)前記非ヒト動物又はその生体の一部における強皮症の病態を反映する事象を分析する工程
を含む前記方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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