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免疫賦活化剤 UPDATE

国内特許コード P200016768
整理番号 5897
掲載日 2020年4月10日
出願番号 特願2017-199591
公開番号 特開2019-073466
出願日 平成29年10月13日(2017.10.13)
公開日 令和元年5月16日(2019.5.16)
発明者
  • 竹内 理
  • 三野 享史
  • 山下 暁朗
出願人
  • 国立大学法人京都大学
  • 公立大学法人横浜市立大学
発明の名称 免疫賦活化剤 UPDATE
発明の概要 【課題】本願の課題は、新たな免疫賦活化剤またはそのスクリーニング方法を提供することである。
【解決手段】SMG1阻害剤を含む免疫賦活化剤を提供する。また、当該免疫賦活化剤および抗原を含むワクチン組成物を提供する。さらに、(1)被験物質のSMG1阻害能を測定する工程、および、(2)工程(1)においてSMG1阻害能を有することが示された被験物質が免疫賦活化剤であると判定する工程を含む、免疫賦活化剤をスクリーニングする方法を提供する。
【選択図】図13
従来技術、競合技術の概要

RNA分解酵素であるレグナーゼ1(Regnase-1;Reg1、Zc3h12aまたはMcpip1とも呼ばれる)は、Reg1に媒介されるmRNA分解(RMD)に必須の酵素であり、マクロファージや樹状細胞などの自然免疫細胞において、インターロイキン(IL)6およびIL12p40などのサイトカイン並びに炎症惹起に関わる分子をコードするmRNAの分解を行うことにより、過剰な免疫応答を抑制している。また、Reg1は、獲得免疫T細胞においても、T細胞活性化に関わる分子のmRNAを分解することにより、過剰なT細胞活性化を抑制している。Reg1は、標的mRNAの3'非翻訳領域(3'UTR)に存在するステムループ構造を認識して、RNAヘリカーゼであるUPF1に依存的に、タンパク質翻訳が生じているmRNAを分解している(非特許文献1)。したがって、Reg1の機能を制御することにより免疫応答を調節できると考えられるが、これまで、医薬として使用し得るReg1阻害剤は製造されていない。

SMG1は、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼであり、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連キナーゼタンパク質ファミリーに属する。SMG1はこれまで、ナンセンス変異依存mRNA分解機構(NMD)と呼ばれるmRNA品質管理に関わるキナーゼとして報告されており、NMDにおいてUPF1のリン酸化に機能すると考えられている(非特許文献2および3)。SMG1を阻害する化合物やペプチドが知られている(特許文献1、非特許文献4)。また、SMG1を阻害するsiRNAが知られている(特許文献2、非特許文献5)。

ワクチン用の免疫賦活化剤として、水酸化アルミニウムゲル、モノホスホリルリピドAなどのToll様受容体刺激剤などが使用されている。Reg1の機能を制御する免疫賦活化剤は、これまで知られていない。

産業上の利用分野

本願は、免疫賦活化のためのSMG1阻害剤の使用に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
SMG1阻害剤を含む免疫賦活化剤。

【請求項2】
SMG1阻害剤が式(I)
【化1】
(省略)
[式中、
は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、および、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルアミノアリールからなる群から選択され、
は、H、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シアノ、アミノスルホニル、ハロ置換アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ハロ置換アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルおよびハロ置換ジアルキルアミノスルホニルからなる群から選択され、
は、H、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アミノスルホニル、ハロ置換アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ハロ置換アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルおよびハロ置換ジアルキルアミノスルホニルからなる群から選択される]
の化合物、または、それらのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の免疫賦活化剤。

【請求項3】
が、
【化2】
(省略)
からなる群から選択される、請求項2に記載の免疫賦活化剤。

【請求項4】
が、H、Cl、CH、CF、OCH、CN、SONH、SONH(CH)、SON(CHCHおよびSON(CHからなる群から選択される、請求項2または3に記載の免疫賦活化剤。

【請求項5】
が、H、Cl、CHおよびSONHからなる群から選択される、請求項2~4のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項6】
が、
【化3】
(省略)
である、請求項2~5のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項7】
が、SONH、SONH(CH)、SON(CHおよびSON(CHCHからなる群から選択される、請求項2~6のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項8】
が、H、ClまたはCHである、請求項2~7のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項9】
~Rが下表1に記載する基である、請求項2~5のいずれかに記載の免疫賦活化剤:
【表1-1】
(省略)
【表1-2】
(省略)
【表1-3】
(省略)

【請求項10】
式(I)の化合物が、請求項9に記載の化合物17~26のいずれかである、請求項2~9のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項11】
式(I)の化合物が、式
【化4】
(省略)
で表される化合物である、請求項2~10のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項12】
SMG1阻害剤がSMG1の発現を阻害する核酸である、請求項1に記載の免疫賦活化剤。

【請求項13】
SMG1阻害剤がsiRNAである、請求項12に記載の免疫賦活化剤。

【請求項14】
siRNAが配列番号3または配列番号4のヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載の免疫賦活化剤。

【請求項15】
請求項1~14のいずれかに記載の免疫賦活化剤および抗原を含むワクチン組成物。

【請求項16】
1種またはそれ以上の他の免疫賦活化剤をさらに含む、請求項15に記載のワクチン組成物。

【請求項17】
他の免疫賦活化剤がTLRリガンドである、請求項16に記載のワクチン組成物。

【請求項18】
免疫賦活化剤をスクリーニングする方法であって、
(1)被験物質のSMG1阻害能を測定する工程、および、
(2)工程(1)においてSMG1阻害能を有することが示された被験物質が免疫賦活化剤であると判定する工程、
を含む方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2017199591thum.jpg
出願権利状態 公開
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