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IMMUNOSTIMULANTS

Patent code P200016768
File No. 5897
Posted date Apr 10, 2020
Application number P2017-199591
Publication number P2019-073466A
Date of filing Oct 13, 2017
Date of publication of application May 16, 2019
Inventor
  • (In Japanese)竹内 理
  • (In Japanese)三野 享史
  • (In Japanese)山下 暁朗
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
  • (In Japanese)公立大学法人横浜市立大学
Title IMMUNOSTIMULANTS
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide novel immunostimulants or screening methods therefor.
SOLUTION: The invention provides an immunostimulant comprising a SMG1 inhibitor. The invention also provides a vaccine composition comprising the immunostimulant and an antigen. Further provided is a method for screening such an immunostimulant comprising the steps of: (1) measuring the SMG1 inhibiting ability of a test substance; and (2) determining whether the test substance exhibiting SMG1 inhibiting ability in step (1) is an immunostimulant or not.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

RNA分解酵素であるレグナーゼ1(Regnase-1;Reg1、Zc3h12aまたはMcpip1とも呼ばれる)は、Reg1に媒介されるmRNA分解(RMD)に必須の酵素であり、マクロファージや樹状細胞などの自然免疫細胞において、インターロイキン(IL)6およびIL12p40などのサイトカイン並びに炎症惹起に関わる分子をコードするmRNAの分解を行うことにより、過剰な免疫応答を抑制している。また、Reg1は、獲得免疫T細胞においても、T細胞活性化に関わる分子のmRNAを分解することにより、過剰なT細胞活性化を抑制している。Reg1は、標的mRNAの3'非翻訳領域(3'UTR)に存在するステムループ構造を認識して、RNAヘリカーゼであるUPF1に依存的に、タンパク質翻訳が生じているmRNAを分解している(非特許文献1)。したがって、Reg1の機能を制御することにより免疫応答を調節できると考えられるが、これまで、医薬として使用し得るReg1阻害剤は製造されていない。

SMG1は、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼであり、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連キナーゼタンパク質ファミリーに属する。SMG1はこれまで、ナンセンス変異依存mRNA分解機構(NMD)と呼ばれるmRNA品質管理に関わるキナーゼとして報告されており、NMDにおいてUPF1のリン酸化に機能すると考えられている(非特許文献2および3)。SMG1を阻害する化合物やペプチドが知られている(特許文献1、非特許文献4)。また、SMG1を阻害するsiRNAが知られている(特許文献2、非特許文献5)。

ワクチン用の免疫賦活化剤として、水酸化アルミニウムゲル、モノホスホリルリピドAなどのToll様受容体刺激剤などが使用されている。Reg1の機能を制御する免疫賦活化剤は、これまで知られていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本願は、免疫賦活化のためのSMG1阻害剤の使用に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
SMG1阻害剤を含む免疫賦活化剤。

【請求項2】
 
SMG1阻害剤が式(I)
【化1】
 
(省略)
[式中、
R1は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、および、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいアミノカルボニルアミノアリールからなる群から選択され、
R2は、H、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、ハロ置換アルコキシ、シアノ、アミノスルホニル、ハロ置換アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ハロ置換アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルおよびハロ置換ジアルキルアミノスルホニルからなる群から選択され、
R3は、H、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アミノスルホニル、ハロ置換アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ハロ置換アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルおよびハロ置換ジアルキルアミノスルホニルからなる群から選択される]
の化合物、または、それらのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の免疫賦活化剤。

【請求項3】
 
R1が、
【化2】
 
(省略)
からなる群から選択される、請求項2に記載の免疫賦活化剤。

【請求項4】
 
R2が、H、Cl、CH3、CF3、OCH3、CN、SO2NH2、SO2NH(CH3)、SO2N(CH2CH32およびSO2N(CH32からなる群から選択される、請求項2または3に記載の免疫賦活化剤。

【請求項5】
 
R3が、H、Cl、CH3およびSO2NH2からなる群から選択される、請求項2~4のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項6】
 
R1が、
【化3】
 
(省略)
である、請求項2~5のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項7】
 
R2が、SO2NH2、SO2NH(CH3)、SO2N(CH32およびSO2N(CH2CH32からなる群から選択される、請求項2~6のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項8】
 
R3が、H、ClまたはCH3である、請求項2~7のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項9】
 
R1~R3が下表1に記載する基である、請求項2~5のいずれかに記載の免疫賦活化剤:
【表1-1】
 
(省略)
【表1-2】
 
(省略)
【表1-3】
 
(省略)

【請求項10】
 
式(I)の化合物が、請求項9に記載の化合物17~26のいずれかである、請求項2~9のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項11】
 
式(I)の化合物が、式
【化4】
 
(省略)
で表される化合物である、請求項2~10のいずれかに記載の免疫賦活化剤。

【請求項12】
 
SMG1阻害剤がSMG1の発現を阻害する核酸である、請求項1に記載の免疫賦活化剤。

【請求項13】
 
SMG1阻害剤がsiRNAである、請求項12に記載の免疫賦活化剤。

【請求項14】
 
siRNAが配列番号3または配列番号4のヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載の免疫賦活化剤。

【請求項15】
 
請求項1~14のいずれかに記載の免疫賦活化剤および抗原を含むワクチン組成物。

【請求項16】
 
1種またはそれ以上の他の免疫賦活化剤をさらに含む、請求項15に記載のワクチン組成物。

【請求項17】
 
他の免疫賦活化剤がTLRリガンドである、請求項16に記載のワクチン組成物。

【請求項18】
 
免疫賦活化剤をスクリーニングする方法であって、
(1)被験物質のSMG1阻害能を測定する工程、および、
(2)工程(1)においてSMG1阻害能を有することが示された被験物質が免疫賦活化剤であると判定する工程、
を含む方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2017199591thum.jpg
State of application right Published
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