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N-結合型糖鎖修飾アミド化合物 UPDATE 新技術説明会

国内特許コード P200016786
整理番号 5800
掲載日 2020年4月14日
出願番号 特願2017-106570
公開番号 特開2018-203621
出願日 平成29年5月30日(2017.5.30)
公開日 平成30年12月27日(2018.12.27)
発明者
  • 小林 祐輔
  • 中辻 雄哉
  • 竹本 佳司
出願人
  • 国立大学法人京都大学
発明の名称 N-結合型糖鎖修飾アミド化合物 UPDATE 新技術説明会
発明の概要 【課題】新規なN-結合型糖鎖修飾アミド化合物を提供する。
【解決手段】式(1)のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物とする。式(1)の環状構造A1は、該構造の構成原子として酸素O1、炭素C1および炭素C2を含む糖又は糖の誘導体;A2はアミド化合物であり、該化合物のアミド基の窒素が炭素C3に結合し;A3は糖であり存在しなくてもよく、存在する場合、構造A1の構成原子に結合してA1と糖鎖を構成し;R1は水素、ハロゲン又は炭素C3に結合した炭素、酸素もしくは硫黄を含む基である。
(省略)
【選択図】図28
従来技術、競合技術の概要

化合物への糖鎖修飾(糖鎖付加)は、糖鎖が有する化学的な性質に基づき、被修飾体である化合物の構造および安定性に大きな影響を及ぼす。また、糖鎖が生物にとって極めて重要な役割を担っていることから、糖鎖修飾は、化合物の生物活性に対しても大きな影響を及ぼす。これを利用し、例えば医薬品である化合物を糖鎖修飾することによる、水溶性、代謝安定性、作用持続性、腫瘍組織等の特定の組織への移行性といった医薬品としての特性の向上が試みられている。

アミド化合物について、これまでに報告されている糖鎖修飾の多くは、水酸基を有するアミド化合物、またはウラシル等の核酸塩基に対する糖鎖の付加である。水酸基および核酸塩基は、一般に、高い反応性を示すことが知られている。これらの修飾において糖鎖は、水酸基または核酸塩基に結合する。一方、アミド化合物のアミド基に対する糖鎖修飾も試みられているが、その報告数は非常に少なく、数例である。

非特許文献1,2に、アミド化合物のアミド基に対する糖鎖修飾と、当該糖鎖修飾により形成された、アミド基に糖鎖が修飾されたN-結合型糖鎖修飾アミド化合物と、が開示されている。非特許文献1,2のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物は、アミド化合物のアミド基が有する窒素原子と、アミド化合物に付加された糖の1位の炭素原子とが直接結合した分子構造を有するN-グリコシルアミドである。

産業上の利用分野

本発明は、アミド基に糖鎖が修飾されたN-結合型糖鎖修飾アミド化合物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
以下の式(1)により示されるN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【化1】
(省略)
式(1)において、
環状構造A1は、前記環状構造を構成する原子として酸素原子O1、炭素原子C1および炭素原子C2を含む糖または糖の誘導体であり、
2は、アミド化合物であって、前記アミド化合物に含まれるアミド基の窒素原子が炭素原子C3に結合しており、
3は、糖であって、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、前記環状構造A1を構成する原子に結合して前記環状構造A1とともに糖鎖を構成し、
1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子C3に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。

【請求項2】
前記環状構造A1が、ペントース、ヘキソース、またはこれらの誘導体である請求項1に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項3】
前記環状構造A1が、リボース、グルコース、またはこれらの誘導体である請求項1に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項4】
前記環状構造A1が、保護基により水酸基が保護された、糖の誘導体である請求項1に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項5】
前記保護基が、ベンジル基、ベンゾイル基またはアセチル基である請求項4に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項6】
前記環状構造A1が、ペントース誘導体またはヘキソース誘導体である請求項4または5に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項7】
前記環状構造A1が、リボース誘導体またはグルコース誘導体である請求項4または5に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項8】
前記A3が、前記糖の構成成分として、前記環状構造A1と同じ糖または糖の誘導体を含む請求項1~7のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項9】
前記炭素原子C3と結合した前記窒素原子を有する前記A2の前記アミド基が、2級アミド基である請求項1~8のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項10】
前記炭素原子C3と結合した前記窒素原子を有する前記A2の前記アミド基が、3級アミド基である請求項1~8のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項11】
前記A2が、以下の式(2)に示すアミド化合物である請求項1~10のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。
式(2)において、アスタリスク(*)により示される窒素原子は、前記炭素原子C3に結合した前記窒素原子である。R2は、水素原子、ハロゲン原子、または前記アスタリスク(*)により示される窒素原子に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。A4は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子C4に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。R2およびA4は、互いに結合して、-*N-C4(=O)-を含む環構造を形成していてもよい。
【化2】
(省略)

【請求項12】
前記R2が、前記アスタリスク(*)により示される窒素原子に結合したsp3炭素原子、sp2炭素原子またはsp炭素原子を含む基である請求項11に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項13】
前記R2が、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、N-保護アミノ基、メルカプト基、またはスルフィド基である請求項11に記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。
ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、水素原子がヘテロ原子により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。

【請求項14】
前記A4が、前記炭素原子C4に結合したsp3炭素原子、sp2炭素原子またはsp炭素原子を含む基である請求項11~13のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項15】
前記A4が、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、N-保護アミノ基、メルカプト基、スルフィド基、アミド構造を有する基、カルボン酸エステル構造を有する基、ウレタン構造を有する基、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基を有する基、ラクタム環構造を有する基、またはラクトン環構造を有する基である請求項11~13のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。
ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、水素原子がヘテロ原子により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。

【請求項16】
前記A2が医薬化合物である請求項1~15のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項17】
前記A2が、以下の式(3)~(10)のいずれかに示すアミド化合物である請求項1~8のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。
各式において、アスタリスク(*)により示される窒素原子は、前記炭素原子C3に結合した前記窒素原子である。式(3)の「Cbz」は、ベンジルオキシカルボニル基である。式(7)および(8)の「t-Bu」は、t-ブチル基である。式(9)の「Bn」は、ベンジル基である。
【化3】~【化10】
(省略)

【請求項18】
前記R1が、前記環状構造A1が有しうる、水酸基の保護基である請求項1~17のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項19】
前記R1が、前記炭素原子C3に結合したsp3炭素原子、sp2炭素原子またはsp炭素原子を含む基である請求項1~18のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。

【請求項20】
前記R1が、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、N-保護アミノ基、メルカプト基、またはスルフィド基である請求項1~18のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。
ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、水素原子がヘテロ原子により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。

【請求項21】
前記R1が、メチル基またはフェニル基である請求項1~18のいずれかに記載のN-結合型糖鎖修飾アミド化合物。
国際特許分類(IPC)
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出願権利状態 公開
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