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慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬 外国出願あり

国内特許コード P200016869
整理番号 5989
掲載日 2020年5月11日
出願番号 特願2018-027063
公開番号 特開2019-142795
出願日 平成30年2月19日(2018.2.19)
公開日 令和元年8月29日(2019.8.29)
発明者
  • 進藤 岳郎
  • 陳 豊史
  • 高萩 亮宏
  • 伊達 洋至
出願人
  • 国立大学法人京都大学
発明の名称 慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬 外国出願あり
発明の概要 【課題】本発明の目的は、肺移植後の拒絶反応抑制を長期化できる免疫抑制剤を提供することにある。
【解決手段】MEK阻害剤を有効成分とする慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬は、肺移植後の拒絶反応抑制を長期化させることができ、慢性移植肺機能不全(CLAD)を改善または予防することが可能になる。MEK阻害剤を有効成分とする慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬は、急性免疫拒絶に対する処置を受けた肺移植患者に対して投与される。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要

ヒト肺移植は1983年に成功して以来、その症例数は増加の一途をたどっている。しかし、肺移植の術後5年生存率は54%に留まっており、他の固形臓器移植の成績と比べても満足できる水準にない。術後1年以内の主な死因は感染症であるが、その後の多くの死因は免疫学的な拒絶反応に起因する(非特許文献1~3)。

肺移植における拒絶反応は急性拒絶と慢性拒絶に分類される。急性拒絶は手術後早期に生じるもので、免疫抑制剤の増量や追加で軽快することが多いが、慢性拒絶に移行する例もある(非特許文献4~5)。免疫抑制剤としては、カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)などが用いられている。一方慢性拒絶は手術から年余を経てみられる。細気管支の閉塞性変化(bronchiolitis obliterans: BO)を生じることが多いが、拘束性障害(restrictive allograft syndrome: RAS)を呈することもある。緩徐ながらも非可逆的な肺の病理学的変化を来し、慢性移植肺機能不全(Chronic Lung Allograft Dysfunction: CLAD)と呼ばれる病態を招来する。この病態は既存の免疫抑制剤の増量や追加では制御できないことが多く、肺移植の長期予後改善を阻む大きな障壁である(非特許文献6)。

慢性移植肺機能不全(CLAD)はそれ自体致死的な細気管支炎を来すが、重篤な日和見感染症のリスクファクターでもある。長期にわたる免疫抑制剤の使用は、抗腫瘍免疫の弱体化を介して新たな悪性腫瘍を発症する危険性を増加させる(非特許文献7)。慢性拒絶反応が起こる仕組みは未だ知られておらず、慢性拒絶反応を抑制できる有効な方法も知られていない。従って、現状においてCLADへの対処法は無い。

免疫を司るT細胞の主な活性化経路として、カルシニューリン経路、mTOR経路、MAPK経路の3種類が知られており、これまで、カルシニューリン経路及びmTOR経路を阻害する免疫抑制のアプローチは検討されてきた。MAPK経路は、多くの悪性腫瘍で恒常的に活性化していることから、悪性黒色腫に対して保険収載されているトラメチニブ(非特許文献8)等のMEK阻害剤が抗腫瘍剤として開発されている。しかしながら、MAPK経路自体は細胞にとって極めて重要な経路であるため、免疫抑制の観点からMAPK経路を阻害するアプローチは、有害事象の招来リスクのためほとんど検討されてこなかった。

近年になって、MEK阻害剤が、骨髄移植後の移植片対宿主病(GVHD)を抑制する一方で抗ウイルス免疫及び抗腫瘍免疫(GVT)効果を温存することが報告された(非特許文献9及び10)。これらの報告では、MEK阻害剤が、T細胞の機能分化の初期段階にある細胞(naiveT細胞及びcentral memoryT細胞)を選択的に抑制し、T細胞の機能分化の後段階にある細胞(effector memoryT細胞)を温存できることが示されている。

産業上の利用分野

本発明は、MEK阻害剤を利用することで、肺移植後の慢性期の拒絶反応を抑制し、慢性移植肺機能不全を改善又は予防する薬に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
MEK阻害剤を有効成分とする、慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬。

【請求項2】
前記MEK阻害剤が、トラメチニブ及び/又はコビメチニブである、請求項1に記載の慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬。

【請求項3】
急性免疫拒絶に対する処置を受けた肺移植患者に対して投与される、請求項1又は2に記載の慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬。

【請求項4】
前記急性免疫拒絶に対する処置が、カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、副腎皮質ステロイド、及びミコフェノール酸モフェチルからなる群から選択される免疫抑制剤の投与である、請求項3に記載の慢性移植肺機能不全の改善又は予防薬。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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