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TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER OR INFECTIOUS DISEASE USING RECOGNITION MECHANISM OF T CELL RECEPTOR meetings foreign

Patent code P200016920
Posted date May 22, 2020
Application number P2018-532015
Date of filing Aug 4, 2017
International application number JP2017028490
International publication number WO2018026018
Date of international filing Aug 4, 2017
Date of international publication Feb 8, 2018
Priority data
  • P2016-154742 (Aug 5, 2016) JP
Inventor
  • (In Japanese)小笠原 康悦
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人東北大学
Title TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER OR INFECTIOUS DISEASE USING RECOGNITION MECHANISM OF T CELL RECEPTOR meetings foreign
Abstract To provide a therapy and a diagnosis of cancer or an infection using recognition mechanism of a T-cell receptor. An NK cell function enhancer comprises, an active ingredient, a T-cell receptor chimeric protein being a fusion protein of: a T-cell receptor variable region capable of recognizing a cancer-specific antigen or a T-cell receptor variable region capable of recognizing an antigen specific to a pathogen causative of an infection, and an immunoglobulin Fc region, wherein the T-cell receptor chimeric protein binds to an MHC molecular complex of a cancer cell to down-modulate an MHC class I molecule complex, and the cancer cell is killed or damaged by recognition of an NK cell; and an NK cell function enhancer for imparting to an NK cell a function of recognizing a cancer cell or an infected cell infected with a pathogen causative of an infection, which expresses an MHC class I molecule, and killing or damaging the cancer cell or the infected cell by TDCC (T-cell receptor chimeric protein-dependent cellular cytotoxicity) activity.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

がん治療法として、基本的に外科治療法、放射線治療法、化学療法の3種類があり、これらを3大療法と呼んでいる。

近年は3大療法に加え、第4の治療法として、免疫療法が注目されている。免疫療法として、生体が本来有している免疫力(免疫細胞)を利用してがんを攻撃する、抗腫瘍免疫を活性化する方法と、がん細胞による免疫抑制反応を遮断する方法がある。前者の治療法として、サイトカインによる免疫増強、キラーT細胞やNK細胞の増強、樹状細胞ワクチン療法やペプチドワクチン療法があり、後者の治療法として、免疫チェックポイント阻害療法がある。

上記のように、抗腫瘍免疫を活性化する方法として、キラーT細胞やNK細胞が利用されており、NK細胞はがんを直接攻撃できるため、がんの転移抑制等がん治療に有用であることも知られていた(非特許文献1を参照)。

T細胞は、MHC(主要組織適合遺伝子複合体:major histocompatibility complex)とペプチドを認識する。T細胞は、標的細胞にMHCが発現していないと認識できない。一方、NK細胞は、MHCがないことを認識して作用する。NK細胞は、標的細胞にMHCが発現していると認識できない。正常細胞は通常MHC分子を発現しているので、NK細胞の標的にはならない。

MHCを発現している細胞を標的としないNK細胞のみでは、十分ながんの免疫療法効果があがらず、近年はがんを特異的に認識するT細胞の利用について研究がおこなわれ、キラーT細胞を誘導する方法が集中的に研究されていた。

また、がん特異的抗原の特定についての研究も進み、がんペプチド療法や樹状細胞療法等が開発されている。

T細胞の作用にはT細胞受容体(TCR)が重要な役割を果たしており、近年は、ある疾患に罹患している患者のT細胞受容体のT細胞受容体レパートリーを分析し、疾患特異的なT細胞受容体を同定する方法も開発されている。また、T細胞受容体の断片を有するタンパク質を利用する方法も報告されている(特許文献1を参照)。

がん同様に、感染症、特に治療法が確立されていない新興再興感染症では、NK細胞やT細胞の感染細胞を排除する能力を用いた免疫療法が期待されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、がん又は感染症の治療又は診断に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
がん特異的抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を有効成分として含む、がん細胞のMHC分子複合体と結合して、MHCクラス1分子複合体の発現を低下させ、NK細胞に認識されるようにすることにより前記がん細胞を殺傷させるための、NK細胞機能増強剤。

【請求項2】
 
がん特異的抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を有効成分として含む、NK細胞に、MHCクラス1分子を発現しているがん細胞の認識機能を賦与しTDCC(T細胞受容体キメラタンパク質依存性細胞傷害)活性により前記がん細胞を殺傷させるための、NK細胞機能増強剤。

【請求項3】
 
T細胞受容体キメラタンパク質がT細胞受容体の可変領域とCDR3の全てとJ領域を含む、請求項1又は2に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項4】
 
T細胞受容体の可変領域が、T細胞受容体のα鎖及び/又はβ鎖である、請求項1~3のいずれか1項に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項5】
 
T細胞受容体の可変領域が、T細胞受容体のα鎖である、請求項4記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項6】
 
免疫グロブリンのFc領域がIgGのFc領域である、請求項1~5のいずれか1項記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項7】
 
2つのT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質からなる2量体であり、前記2つのタンパク質がジスルフィド結合により結合している、請求項1~6のいずれか1項に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項8】
 
T細胞受容体がMHCクラス1分子と結合する、請求項1~7のいずれか1項に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項9】
 
がん特異的抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質であって標識されたT細胞受容体キメラタンパク質を被験体の生体試料から採取した細胞と接触させ、前記T細胞受容体キメラタンパク質が被験体の生体試料から採取した細胞と結合した場合に、被験体中に標的細胞が存在すると判定する、がん細胞検出方法。

【請求項10】
 
がん特異的抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質であって標識されたT細胞受容体キメラタンパク質を含むがん検出用試薬。

【請求項11】
 
がん患者から採取したT細胞からがん特異的抗原を認識するがん抗原特異的T細胞受容体をコードするDNAをクローニングし、免疫グロブリンのFc領域をコードするDNAを連結し発現ベクターに導入し、該発現ベクターを宿主細胞に導入し、宿主細胞で発現させることを含む、T細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を製造する方法。

【請求項12】
 
がん患者から採取したT細胞を用いてがん患者の有するT細胞受容体のレパートリーを解析し、がん患者において出現頻度が高いT細胞受容体をそのがんに対する特異性が高い特異的T細胞受容体としてクローニングし、免疫グロブリンのFc領域をコードするDNAを連結し発現ベクターに導入し、該発現ベクターを宿主細胞に導入し、宿主細胞で発現させることを含む、請求項11記載のT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を製造する方法。

【請求項13】
 
がん特異的抗原を認識するT細胞受容体キメラタンパク質とNK細胞の受容体の複合体。

【請求項14】
 
in vitroでがん特異的抗原を認識するT細胞受容体キメラタンパク質とNK細胞を接触させることによりT細胞受容体キメラタンパク質とNK細胞の複合体を作製する方法。

【請求項15】
 
感染症の原因となる病原体に特異的な抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を有効成分として含む、感染症の原因となる病原体が感染した感染細胞のMHCクラス1分子複合体と結合して、MHC分子複合体の発現を低下させ、NK細胞に認識されるようにすることにより前記感染細胞を殺傷させるための、NK細胞機能増強剤。

【請求項16】
 
感染症の原因となる病原体に特異的な抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を有効成分として含む、NK細胞に、MHCクラス1分子を発現している、感染症の原因となる病原体が感染した感染細胞の認識機能を賦与しTDCC(T細胞受容体キメラタンパク質依存性細胞傷害)活性により前記感染細胞を殺傷させるための、NK細胞機能増強剤。

【請求項17】
 
T細胞受容体キメラタンパク質がT細胞受容体の可変領域とCDR3の全てとJ領域を含む、請求項15又は16に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項18】
 
T細胞受容体の可変領域が、T細胞受容体のα鎖及び/又はβ鎖である、請求項15~17のいずれか1項に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項19】
 
T細胞受容体の可変領域が、T細胞受容体のα鎖である、請求項18記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項20】
 
免疫グロブリンのFc領域がIgGのFc領域である、請求項15~19のいずれか1項記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項21】
 
2つのT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質からなる2量体であり、前記2つのタンパク質がジスルフィド結合により結合している、請求項15~20のいずれか1項に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項22】
 
T細胞受容体がMHCクラス1分子と結合する、請求項15~21のいずれか1項に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項23】
 
感染症の原因となる病原体に特異的な抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質であって標識されたT細胞受容体キメラタンパク質を被験体の生体試料から採取した細胞と接触させ、前記T細胞受容体キメラタンパク質が被験体の生体試料から採取した細胞と結合した場合に、被験体中に標的細胞が存在すると判定する、感染症の原因となる病原体が感染した感染細胞検出方法。

【請求項24】
 
感染症の原因となる病原体に特異的な抗原を認識するT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質であって標識されたT細胞受容体キメラタンパク質を含む感染細胞検出用試薬。

【請求項25】
 
感染症患者から採取したT細胞から感染症の原因となる病原体に特異的な抗原を認識する病原体抗原特異的T細胞受容体をコードするDNAをクローニングし、免疫グロブリンのFc領域をコードするDNAを連結し発現ベクターに導入し、該発現ベクターを宿主細胞に導入し、宿主細胞で発現させることを含む、T細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を製造する方法。

【請求項26】
 
感染症患者から採取したT細胞を用いて感染症患者の有するT細胞受容体のレパートリーを解析し、感染症患者において出現頻度が高いT細胞受容体をその感染症に対する特異性が高い特異的T細胞受容体としてクローニングし、免疫グロブリンのFc領域をコードするDNAを連結し発現ベクターに導入し、該発現ベクターを宿主細胞に導入し、宿主細胞で発現させることを含む、請求項25記載のT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を製造する方法。

【請求項27】
 
感染症の原因となる病原体に特異的な抗原を認識するT細胞受容体キメラタンパク質とNK細胞の受容体の複合体。

【請求項28】
 
in vitroで感染症の原因となる病原体に特異的な抗原を認識するT細胞受容体キメラタンパク質とNK細胞を接触させることによりT細胞受容体キメラタンパク質とNK細胞の複合体を作製する方法。

【請求項29】
 
T細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質であるT細胞受容体キメラタンパク質を有効成分として含む、標的細胞のMHC分子複合体と結合して、MHCクラス1分子複合体の発現を低下させる、MHC分子複合体発現低下剤。

【請求項30】
 
T細胞受容体キメラタンパク質がT細胞受容体の可変領域とCDR3の全てとJ領域を含む、請求項29記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項31】
 
T細胞受容体の可変領域が、T細胞受容体のα鎖及び/又はβ鎖である、請求項29又は30に記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項32】
 
T細胞受容体の可変領域が、T細胞受容体のα鎖である、請求項31記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項33】
 
免疫グロブリンのFc領域がIgGのFc領域である、請求項29~32のいずれか1項記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項34】
 
2つのT細胞受容体の可変領域と免疫グロブリンのFc領域との融合タンパク質からなる2量体であり、前記2つのタンパク質がジスルフィド結合により結合している、請求項29~33のいずれか1項に記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項35】
 
T細胞受容体がMHCクラス1分子と結合する、請求項29~34のいずれか1項に記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項36】
 
標的細胞が、がん細胞または感染症の原因となる病原体が感染した感染細胞である、請求項29~35のいずれか1項に記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項37】
 
がん患者のがん組織中のリンパ球のT細胞受容体α鎖可変領域のレパートリー及び前記がん患者の末梢血中のリンパ球のT細胞受容体α鎖のレパートリーを同定し、がん組織中のリンパ球における存在量が末梢血中のリンパ球における存在量の2倍以上であるT細胞受容体α鎖可変領域をがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域と決定する、がん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定する方法。

【請求項38】
 
複数のがん患者において、がん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定し、複数のがん患者において、がん組織中のリンパ球における存在量が末梢血中のリンパ球における存在量の2倍以上であるT細胞受容体α鎖可変領域をがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域と決定する、請求項37記載のがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定する方法。

【請求項39】
 
がん患者のがん組織中のリンパ球のT細胞受容体α鎖可変領域のレパートリー及び健常人の末梢血中のリンパ球のT細胞受容体α鎖のレパートリーを同定し、がん組織中のリンパ球における存在量が健常人の末梢血中のリンパ球における存在量の2倍以上であるT細胞受容体α鎖可変領域をがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域とする、がん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定する方法。

【請求項40】
 
複数のがん患者のがん組織中のリンパ球の混合物と複数の健常人の末梢血中のリンパ球の混合物を用いて、がん組織中のリンパ球における存在量が健常人の末梢血中のリンパ球における存在量の2倍以上であるT細胞受容体α鎖可変領域をがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域と決定する、請求項39記載のがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定する方法。

【請求項41】
 
請求項38に記載の方法で特定したがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域と請求項40に記載の方法で特定したがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域の両方をがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域と決定する、がん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定する方法。

【請求項42】
 
がんが扁平上皮がんである、請求項37~41のいずれか1項に記載のがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定する方法。

【請求項43】
 
がんが子宮頸部がん又は肺がんである、請求項37~41のいずれか1項に記載のがん特異的T細胞受容体α鎖可変領域を特定する方法。

【請求項44】
 
TRAV1-1-01、TRAV1-1-02、TRAV21-02、TRAV22-01、TRAV1-2-01、TRAV12-2-03、TRAV39-01、TRAV2-01、TRAV21-01、TRAV12-1-01、TRAV1-2-01及びTRAV38-2/DV8-01からなる群から選択されるT細胞受容体α鎖可変領域遺伝子のいずれかによりコードされるT細胞受容体α鎖可変領域である、子宮頸部がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域。

【請求項45】
 
AVR---(x=1~6)--G-(x=1~3)--KL(I)/(T)で表されるコンセンサスフレームを有するCDR3領域を有するT細胞受容体α鎖可変領域である子宮頸部がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域。

【請求項46】
 
TRAV12-1-01、TRAV16-01、TRAV19-01、TRAV22-01、TRAV35-02、TRAV17-01、TRAV9-2-02及びTRAV13-1-01からなる群から選択されるT細胞受容体α鎖可変領域遺伝子のいずれかによりコードされるT細胞受容体α鎖可変領域である、肺がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域。

【請求項47】
 
T細胞受容体可変領域が、請求項37~42のいずれか1項に記載の方法で特定されたT細胞受容体可変領域である、請求項1~8及び15~22のいずれかの、NK細胞機能増強剤。

【請求項48】
 
T細胞受容体可変領域が、TRAV1-1-01、TRAV1-1-02、TRAV21-02、TRAV22-01、TRAV1-2-01、TRAV12-2-03、TRAV39-01、TRAV2-01、TRAV21-01、TRAV12-1-01、TRAV1-2-01及びTRAV38-2/DV8-01からなる群から選択されるT細胞受容体α鎖可変領域遺伝子のいずれかによりコードされる子宮頸部がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域である、請求項47記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項49】
 
T細胞受容体可変領域が、AVR---(x=1~6)--G-(x=1~3)--KL(I)/(T)で表されるコンセンサスフレームを有するCDR3領域を有する子宮頸部がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域である、請求項47又は48に記載のNK細胞機能増強剤。

【請求項50】
 
T細胞受容体可変領域が、TRAV12-1-01、TRAV16-01、TRAV19-01、TRAV22-01、TRAV35-02、TRAV17-01、TRAV9-2-02及びTRAV13-1-01からなる群から選択されるT細胞受容体α鎖可変領域遺伝子のいずれかによりコードされる肺がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域である、請求項47のNK細胞機能増強剤。

【請求項51】
 
T細胞受容体可変領域が、請求項37~43のいずれか1項に記載の方法で特定されたT細胞受容体可変領域である、請求項29~36のいずれかの、MHC分子複合体発現低下剤。

【請求項52】
 
T細胞受容体可変領域が、TRAV1-1-01、TRAV1-1-02、TRAV21-02、TRAV22-01、TRAV1-2-01、TRAV12-2-03、TRAV39-01、TRAV2-01、TRAV21-01、TRAV12-1-01、TRAV1-2-01及びTRAV38-2/DV8-01からなる群から選択されるT細胞受容体α鎖可変領域遺伝子のいずれかによりコードされる子宮頸部がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域である、請求項51記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項53】
 
T細胞受容体可変領域が、AVR---(x=1~6)--G-(x=1~3)--KL(I)/(T)で表されるコンセンサスフレームを有するCDR3領域を有する子宮頸部がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域である、請求項51又は52に記載のMHC分子複合体発現低下剤。

【請求項54】
 
T細胞受容体可変領域が、TRAV12-1-01、TRAV16-01、TRAV19-01、TRAV22-01、TRAV35-02、TRAV17-01、TRAV9-2-02及びTRAV13-1-01からなる群から選択されるT細胞受容体α鎖可変領域遺伝子のいずれかによりコードされる肺がんのがん特異的ヒト共通T細胞受容体α鎖可変領域である、請求項51のMHC分子複合体発現低下剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2018532015thum.jpg
State of application right Published
Reference ( R and D project ) Basic Medicine, Immunology
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