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ホルボールエステルを有効成分とする軸索の伸展剤 UPDATE

国内特許コード P200016956
整理番号 H29-052
掲載日 2020年6月17日
出願番号 特願2018-062011
公開番号 特開2019-172604
出願日 平成30年3月28日(2018.3.28)
公開日 令和元年10月10日(2019.10.10)
発明者
  • 林田 直樹
出願人
  • 国立大学法人山口大学
発明の名称 ホルボールエステルを有効成分とする軸索の伸展剤 UPDATE
発明の概要 【課題】日本をはじめとした先進国では高齢化社会を迎え、神経変性疾患を根治する薬剤の開発が切望されている。そこで本発明の課題は、アルツハイマー病や前頭側頭型認知症等に大きく関与する軸索に着目し、軸索を伸展することが可能な薬剤を提供することにある。
【解決手段】ホルボールエステルを有効成分とする軸索の伸展剤を作製する。ホルボールエステルが、ホルボール12-ミリスタート13-アセタート又はホルボール12,13-ジブチレートであることが好ましい。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要

神経変性疾患は多くの疾患に分類されるが、それらの疾患には認知症状を伴うものが多い。現在の日本において、認知症患者は250万人にも上るといわれている。その認知症患者のうち約7割はアルツハイマー病と考えられたことから、アルツハイマー病治療薬の開発競争が激しく行われきた。しかしながら、これまで開発された約400にも達する薬剤のほとんどは十分な治療効果を示すことができていない。

アルツハイマー病治療薬の開発が困難な原因としては諸説ある。その開発が困難な原因としては、たとえば、ヒトのアルツハイマー病の再現が非常に不十分なモデルマウスを用いていたことが挙げられる。あるいは、アルツハイマー病は他の神経変性疾患と異なり、βアミロイドによる老人斑と高度にリン酸化されたタウタンパク質による神経原線維変化の2つの特徴的な構造物が形成されるが、開発された治療薬のターゲットがもっぱらβアミロイドに偏っていたことも挙げられる。治験においては、老人斑は減少したが、認知症状は改善されない、もしくは悪化することが多くみられ、さらに、副作用として悪性黒色腫の発症などが認められてしまうことがしばしば生じていた。こうしたなか、老人斑はそもそもアルツハイマー病を発症していない高齢者や、認知症状を呈していない高齢者にも認められる構造物であることから、現在はタウ蛋白に注目した治療薬開発が増えてきている。

発明者らは、治療薬開発研究のターゲットを最初からタウタンパク質やその他の神経細胞内に凝集体を形成するタンパク質に定め、このような凝集を抑制する薬剤の探索を行ってきた。その中で、ホルボールエステルであるPMA(ホルボール12-ミリスタート13-アセタート)が、前頭側頭型認知症培養神経細胞の実験系において凝集体形成を抑制することを見出した(特許文献1参照)。

一方、アルツハイマー病や前頭側頭型認知症などの神経変性疾患には、共通して「神経細胞死」や、「神経細胞の変性、特に神経突起の変性若しくは切断」が認められる。従って、この「神経細胞死」や、「神経細胞の変性、特に神経突起の変性若しくは切断」を防ぐことで、神経変性疾患を治療できる薬剤の開発が望まれている。

ところで、ホルボールエステルは、ジテルペンのチグリアンファミリーの天然の植物由来有機化合物であり、東南アジア原産のトウダイグサ科の葉状灌木であるクロトンチグリウム(Croton tiglium)の種に由来するクロトン油の加水分解生成物として、1934年に初めて単離されたものである。ホルボールの中で、ホルボール-12-ミリステート-13-アセテート(PMA)は、複数の細胞系及び初代細胞における分化及び/又はアポトーシスの誘発因子と考えられており、悪性腫瘍や白血病、HIV、パーキンソン病等の治療剤として用いることが開示されている(特許文献2、3参照)。

産業上の利用分野

本発明は、ホルボールエステルを有効成分とする軸索の伸展剤や、かかる軸索の伸展剤を含有する、タウタンパク質の凝集又はβアミロイドの蓄積に起因する神経変性疾患の予防又は治療用医薬に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
ホルボールエステルを有効成分とする軸索の伸展剤。

【請求項2】
ホルボールエステルが、ホルボール12-ミリスタート13-アセタート又はホルボール12,13-ジブチレートであることを特徴とする請求項1記載の軸索の伸展剤。

【請求項3】
請求項1又は2記載の軸索の伸展剤を含有する、タウタンパク質の凝集又はβアミロイドの蓄積に起因する神経変性疾患の予防又は治療用医薬。

【請求項4】
神経変性疾患が、前頭側頭型認知症又はアルツハイマー病であることを特徴とする請求項3記載の予防又は治療用医薬。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
山口TLOは平成11年11月に山口大学の教官50名の出資により設立された、リエゾン一体型のTLO活動会社です。山口大学を主とし、山口県内の大学・高専の研究成果をご紹介致します。特許の内容に興味を持たれた方は、下記までご連絡ください。


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